ANTICOAGULAÇÃO ADEQUADA PARA A CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA
Maria Helena L. Souza e Decio O. Elias
Publicado originalmente em Tecnologia Extracorpórea - Revista Latinoamericana
Os efeitos da circulação artificial do sangue sobre os sistemas de hemostasia e da coagulação, ainda não são inteiramente conhecidos.
A circulação extracorpórea, quase invariavelmente, se acompanha de uma peculiar tendência ao sangramento, cuja intensidade pode variar, na dependência de diversos fatores. Aquela tendência é mais acentuada nos poucos casos em que há alterações da hemostasia ou da coagulação, identificadas no pré-operatório1-4. Em casos extremos, a hemorragia pode persistir e produzir a morte do paciente, apesar das medidas empregadas para o seu tratamento.
O uso indiscriminado de sangue estocado e plasma, no passado, foi causa de elevada incidência de pulmão de choque e outras complicações pós-operatórias graves. Nos meados dos anos oitenta, após a identificação do vírus HIV, começaram a surgir pacientes anteriormente operados e submetidos à transfusões de sangue ou plasma, com AIDS clinicamente identificável, transmitida por doadores contaminados pelo vírus5,6,7.
Os elevados riscos de transmissão do HIV e de diversos outros vírus, estimularam o desenvolvimento de um arsenal de medidas destinadas a evitar as transfusões8,9,10, dentre as quais ressalta um melhor controle dos fenômenos da hemostasia e da coagulação, durante a perfusão11,12.
O sangramento pós-perfusão pode ser devido à anticoagulação inadequada ou a outros fatores, como a deficiente hemostasia mecânica, distúrbios da hemostasia, da coagulação e da fibrinólise. A anticoagulação inadequada pode propiciar as condições capazes de desencadear as hemorragias e a consequente necessidade de transfusões13,14.
Estima-se que cerca de 10 a 20% dos pacientes submetidos à circulação extracorpórea apresentam sagramento excessivo no período pós-operatório imediato. Entre 5 e 10% do total de pacientes operados necessitam re-exploração cirúrgica nas primeiras horas do pós-operatório, em razão de sangramento persistente, tamponamento cardíaco ou do acúmulo de coágulos no mediastino15-18.
O sangramento excessivo eleva a mortalidade e a morbidade dos procedimentos pela instabilidade hemodinâmica, pelos riscos decorrentes das transfusões, pela produção de insuficiência renal ou pulmonar e infecções, inclusive a mediastinite.
Nos anos setenta, a média de transfusões de sangue estocado variava de 4 a 8,5 unidades por operação8,18. A adoção do perfusato cristaloide, autotransfusão, "cell saver", ultrafiltração e outros complementos permitiu a redução drástica das transfusões. Nos dias atuais, com protocolos mais rígidos, um grande número de operações pode ser realizado sem a administração de sangue ou derivados. Em certas situações eletivas esse número pode corresponder a mais de 60% dos pacientes operados18, 19,20.
É difícil determinar o volume ou a velocidade aceitáveis de sangramento, para que se possa definir "sangramento excessivo". Relatam-se perdas de 600 a 1200 ml. de sangue pelos drenos do mediastino, nas primeiras vinte e quatro horas de pós-operatório, em pacientes adultos com evolução favorável, sem outras complicações1,8,18,19. A perda de mais de 100 ml/hora, por várias horas consecutivas, em adultos, pode ser considerada excessiva. Nas crianças a tendência ao sangramento é maior, especialmente se foram submetidas à hipotermia profunda e parada circulatória total. A perda superior a 50 ml/hora por várias horas consecutivas, em uma criança com menos de 10 Kg. de peso, também é considerada excessiva.
O manuseio do sangramento excessivo nos períodos pós-perfusão e pós-operatório imediato, é complicado pela dificuldade de se determinar a sua causa exata. Ele pode ser consequência de hemostasia cirúrgica deficiente ou de alterações da hemostasia e da coagulação. Estas últimas decorrem de uma vasta gama de fatores, dentre os quais estão alterações das plaquetas, redução dos fatores de coagulação, aumento da atividade do ativador do plasminogênio e a falta ou o excesso de heparina2,3,6,13.
A heparina é o anticoagulante universalmente usado para a circulação extracorpórea, desde os seus primeiros dias. Tem a vantagem de ser bastante específico, não produzir alergias ou anafilaxia e existir um antídoto capaz de neutralizar o seu efeito.
O efeito colateral mais importante da heparina é uma forma peculiar de trombocitopenia que pode ocorrer após cerca de 5 a 7 dias de administração continuada da droga21,22 e que raramente, pode ser fatal 23,24.
Alguns pacientes submetidos à revascularização do miocárdio ou à reoperações por disfunção de próteses valvares, podem ser mantidos com heparina no pré-operatório, sob um regime de profilaxia de re-trombose coronariana ou das próteses. Nestes pacientes podem ocasionalmente desenvolver-se quadros da trombocitopenia ligada à heparina, capazes de complicar o manuseio da anticoagulação, durante a perfusão.
A heparina não é uma substância pura, única e sim uma mistura de moléculas de pesos moleculares que variam de 3.000 a 40.000 Dalton. As moléculas de maior peso molecular são as responsáveis pelo efeito anticoagulante. As moléculas de menor peso não tem efeito anticoagulante; ao contrário, determinam um efeito hemorrágico que parece não ser influenciado pela administração da protamina. A heparina extraída da mucosa de porcos tem maior proporção de moléculas de baixo peso molecular que a heparina extraída do pulmão bovino. Esta última é preferida para a anticoagulação da circulação extracorpórea1,4,6.
A heparina administrada a um indivíduo, forma um complexo com a antitrombina III que inibe as ações da trombina circulante. A ação enzimática da trombina na fragmentação do fibrinogênio é regulada pela antitrombina III. Na presença de antitrombina III, a trombina deixa de estimular a fragmentação do fibrinogênio para formar os monômeros da fibrina e o coágulo não se forma.
A principal ação da heparina na coagulação consiste na intensa estimulação da antitrombina III. A heparina liga-se à molécula da antitrombina III tornando-a cerca de 1.000 a 2.500 vêzes mais potente na função de inibir a trombina. O diagrama da figura 1 representa a ação do complexo heparina-antitrombina III na coagulação do sangue. Como a antitrombina III também inibe os efeitos dos produtos da ativação dos fatores IX, X, XI e XII na via intrínseca da coagulação, a heparina também contribui para impedir a atuação daqueles fatores, ao acelerar a atividade da antitrombina III2,6,21.
A heparina atua nas fases finais da cascata da coagulação, mais precisamente na etapa final da via comum, ao inibir a ação da trombina. As etapas que antecedem aquela fase da coagulação, tanto na estimulação pela via direta como na via indireta, entretanto, ocorrem normalmente, mesmo na presença da heparina.
A sensibilidade dos diferentes indivíduos à heparina pode variar; alguns pacientes requerem doses maiores para a obtenção do mesmo efeito anticoagulante. Estes pacientes são considerados "resistentes" à heparina. Na presença de trombocitose significativa, na deficiência familiar ou congênita de antitrombina III, nas septicemias e na síndrome hipereosinofílica as necessidades de heparina são maiores para obter a anticoagulação adequada à circulação extracorpórea. O mesmo pode ocorrer nos pacientes em uso prolongado de heparina2,11,19.
A anticoagulação sistêmica para a circulação extracorpórea é obtida pela administração da heparina na dose inicial de 3 a 4mg/Kg de peso (300 a 400 UI/Kg) e mantida pela administração de doses suplementares, em torno de 0,5 a 1mg/Kg a cada hora de perfusão, conforme as necessidades individuais dos pacientes2,4,6. Raras equipes preconizam doses menores (2 mg/Kg) ou maiores (5 mg/Kg) para induzir a anticoagulação sistêmica6,21,25. As necessidades de heparina dos neonatos e pequenos lactentes são proporcionalmente maiores que as dos adultos e devem ser consideradas no estabelecimento da dose inicial.
A adequada heparinização durante a perfusão, inclui a adição de heparina ao perfusato cristaloide, na proporção aproximada de 25mg de heparina para cada litro de perfusato (2,5 UI/ml), para evitar a diluição da heparina administrada ao paciente, após a mistura com o perfusato.
Em virtude das variações individuais das necessidades de heparina e dos riscos envolvidos na subdosagem, é fundamental a verificação do efeito anticoagulante da heparina administrada aos pacientes, antes e durante a circulação extracorpórea. A utilização de protocolos "standard" de heparinização, aplicados a todos os pacientes, pode ser causa de complicações significativas e não é recomendável, no estágio atual da circulação extracorpórea. Numerosos estudos demonstram a superioridade da anticoagulação controlada pelo TCA sobre os protocolos padronizados, sem monitorização do efeito anticoagulante26,27,28. Os pacientes submetidos à anticoagulação monitorizada apresentaram menor sangramento e, em consequência, menor necessidade de transfusões.
A indução e a manutenção da anticoagulação produzida pela heparina devem ser monitorizadas por um método de laboratório relativamente simples, rápido, realizado com sangue ao invés de plasma ou soro, adequado ao uso na sala de operações, de baixo custo e de resultados reprodutíveis29.
Os testes para avaliação da anticoagulação pertencem a dois grupos principais. Um primeiro grupo avalia o efeito anticoagulante da heparina, através o prolongamento do tempo de coagulação acelerado por um ativador, como o celite ou o caolim. O outro grupo de testes visa determinar a concentração de heparina no sangue, pela sua titulação.
Os valores do tempo de coagulação ativado, podem ser influenciados por outros fatores da perfusão, independentes da presença da heparina. Os métodos de titulação da heparina foram adotados em virtude da influência de fatores estranhos, sobretudo a hipotermia, no prolongamento do tempo de coagulação ativado. Entretanto, o nível sanguíneo de heparina não é um indicador adequado da anticoagulação, nos pacientes resistentes à heparina31.
Alguns aparelhos mais recentemente introduzidos no mercado, como o Hemocron 8000, podem realizar uma bateria simultânea de testes, como o tempo de coagulação ativado, o tempo parcial de tromboplastina ativado, o tempo de protrombina e a titulação da heparina circulante. Sua utilidade prática, contudo, aguarda avaliação, pela comparação com os métodos atualmente em uso21,32.
O método mais usado para monitorizar a anticoagulação na perfusão é o tempo de coagulação ativado pelo celite (óxido de silício, diatomaceous earth), que pode ser realizado manualmente ou por aparelhos que automatizam o teste e melhoram a sua reprodutibilidade. O teste é realizado em amostras de 2 ml. de sangue e o valor normal é de cerca de 80 a 120 segundos.
Alguns aparelhos realizam um par de testes simultâneos, com o objetivo de aumentar a segurança do método. Um aparelho, o HemoTec ACT, usa o caolim como o agente acelerador da coagulação.
O tempo de coagulação ativado pode ser prolongado pela hemodiluição, trombocitopenia, alterações da função plaquetária e por agentes antifibrinolíticos como a aprotinina6,13,30,33. Pode ainda ser prolongado pela hipotermia, independente da concentração da heparina circulante34.
A influência da hemodiluição e das alterações plaquetárias é pequena, nas condições usuais da circulação extracorpórea. A presença de aprotinina pode prolongar o tempo de coagulação ativado pelo celite, a ponto de dificultar a avaliação do efeito anticoagulante da heparina. A hipotermia, entretanto, pode prolongar muito acentuadamente o tempo de coagulação ativado.
O pré-aquecimento dos tubos utilizados para a determinação do TCA confere mais consistência aos resultados. Kopriva33 realizou o teste em duas amostras simultâneas. O teste feito com pré-aquecimento a 370C demonstrou um TCA de 500 segundos, enquanto o teste à temperatura do paciente (240C) resultou num TCA de 2600 segundos.
Quando se administra aprotinina, é preferível usar o TCA ativado pelo caolim. Este ativador parece ser mais específico que o celite, na presença daquele agente antifibrinolítico35.
Durante a circulação extracorpórea a relação entre a concentração da heparina circulante e o seu efeito anticoagulante, pode variar, devido a diversos fatores. Por essa razão, diversos autores preferem monitorizar a anticoagulação pela titulação da heparina no sangue, especialmente durante a hipotermia. O teste automatizado para a titulação da heparina tem ganho alguma popularidade, mais recentemente. Como a titulação da heparina circulante não mede a resposta anticoagulante, o teste não identifica a resistência à heparina. Pode, entretanto, ser útil, em casos especiais, em associação com o TCA, especialmente durante os procedimentos que empregam a hipotermia profunda19,36.
É necessário que haja suficiente heparina circulante, durante a perfusão, para impedir a trombose manifesta ou subclínica, demonstrada por qualquer formação de fibrina.
É amplamente aceito que a atividade anticoagulante da heparina, adequada à circulação extracorpórea, deve prolongar o tempo de coagulação em 3 a 4 vêzes o seu valor normal. Desse modo, os níveis de anticoagulação adequados à circulação extracorpórea seriam indicados pela obtenção de um TCA igual ou superior a 480 segundos, correspondendo a quatro vêzes o valor máximo normal.
Os procedimentos de circulação extracorpórea prolongada para suporte cardiorespiratório com oxigenadores de membrana, conhecidos como ECMO (extracorporeal membrane oxigenation) ou ECLS (extracorporeal life support), tem produzido informações importantes sobre os níveis adequados de anticoagulação para a circulação artificial do sangue. Naqueles procedimentos, há uma forte tendência ao uso de doses menores de heparina. Contudo, a formação de trombos e a depleção dos fatores de coagulação, não são ocorrências raras. Quando o TCA foi mantido entre 170 e 240 segundos, houve formação de trombos em 41% dos casos37.
Na circulação extracorpórea convencional, Ellison2 observou que um nível plasmático de heparina de 3 UI/ml, correspondeu ao TCA mínimo de 300 segundos e não mostrou evidências de trombose. Culliford38 e Metz39 não encontraram evidências de deposição de fibrina, formação de trombos ou sangramento excessivo, quando o TCA mínimo, durante a perfusão oscilou entre 234 e 400 segundos. Devido às variações na velocidade do metabolismo e da eliminação da heparina, recomenda-se que um TCA mínimo de 400 a 480 segundos seja utilizado. Isto representa uma adequada margem de segurança entre um mínimo absoluto e um excesso desnecessário37,40,41,42. Bull40 e Gravlee21 afirmam que um TCA abaixo de 180 segundos é absolutamente inadequado e pode ser fatal; um TCA entre 180 e 300 segundos deve ser considerado altamente questionável e, um TCA mantido acima de 600 segundos é, muito provavelmente, desnecessário.
Na prática, ainda não se conhece o valor mínimo do TCA que representa um efeito anticoagulante adequado e ofereça razoável margem de segurança, contra a formação de fibrina.
As doses elevadas de heparina, superiores a 4 mg/Kg, são desnecessárias para a prevenção da formação de trombos ou fibrina e determinam a necessidade de maiores doses de protamina, para a neutralização do seu efeito. As doses exageradas aumentam a concentração sanguínea das moléculas de menor peso molecular da heparina e o seu efeito hemorrágico pode ser um fator contributivo na gênese do sangramento pós-perfusão e pós-operatório.
O efeito das doses elevadas de heparina, ainda é controverso. Alguns trabalhos demonstram a ocorrência de sangramento excessivo, enquanto outros, não confirmam aqueles achados21,42. Foi demonstrada, entretanto, uma maior frequência de "rebound", nos casos em que doses elevadas foram empregadas para a perfusão42.
O maior risco na utilização da heparina na perfusão parece não ser o excesso e sim a sua falta, que pode se associar ao consumo excessivo dos fatores de coagulação e precipitar a coagulação intravascular disseminada4,14,19,40,42.
A atividade anticoagulante ótima para a perfusão, ainda não é inteiramente conhecida. Os riscos da formação de fibrina e o aumento do consumo de fatores da coagulação indicam, à luz do conhecimento atual, que não é recomendável manter o TCA abaixo de 400 ou 480 segundos. As concentrações de heparina superiores a 4 UI/ml, equivalem a valores do TCA acima de 600 segundos, que, à luz do conhecimento atual, não acentuam os benefícios da anticoagulação; podem, contudo, determinar a maior incidência de recidiva da atividade anticoagulante, após a neutralização da heparina.
Até que novos estudos definam mais apropriadamente os valores ótimos para a anticoagulação da circulação extracorpórea, parece altamente recomendável que o TCA durante a perfusão, seja mantido entre um mínimo de 400 a 480 e um máximo de 600 segundos.
O antídoto universalmente utilizado para a neutralização do efeito anticoagulante da heparina é a protamina, mais frequentemente sob a forma de sulfato, cuja resposta neutralizante parece ser mais consistente que a do cloridrato.
Devido às conhecidas reações indesejáveis da protamina, como a hipotensão arterial sistêmica, bradicardia, hipertensão arterial pulmonar e choque anafilático, a droga deve ser administrada diluida e em baixa velocidade, sob monitorização contínua, para a detecção de eventuais efeitos hemodinâmicos.
Até o presente não foi demonstrada qualquer superioridade da administração de protamina por via aórtica ou atrial esquerda, sobre a via atrial direita ou, mais comumente, a via venosa clássica43,44.
A protamina deve ser administrada na mínima dose capaz de neutralizar o efeito anticoagulante do resíduo de heparina em circulação no paciente, ao final da perfusão.
O efeito neutralizador da protamina em relação à heparina varia ligeiramente, em função da pureza de ambos os produtos. Em geral, cada 1 mg. de protamina neutraliza cerca de 85 unidades de heparina. A prática de calcular a capacidade de neutralização na proporção de 1:1, oferece um pequeno excesso de protamina, capaz de neutralizar a heparina liberada dos tecidos e de compensar a vida média mais curta da protamina em relação à heparina6,11,25.
Aceita-se na prática diária a administração de 1 a 1,3 mg. de protamina para neutralizar cada 1 mg. de heparina administrada ao paciente. Doses maiores são, de um modo geral, desnecessárias. Um possível efeito anticoagulante da protamina ainda é discutível; entretanto, parece ocorrer apenas quando há grande excesso de protamina em circulação25,43,45.
A administração da protamina não deve, simplesmente, ser regida por protocolos rígidos, aplicados a todos os pacientes, embora essa prática seja relativamente comum em nosso meio. O cálculo da dose neutralizante de protamina à partir da soma de toda a heparina administrada ao paciente é eficaz, em grande número de casos. Contudo, quando o sangramento persiste, após a administração da protamina, a manipulação subsequente fica prejudicada e não raro, termina na administração empírica, nem sempre fundamentada, de plasma ou sangue frescos e crioprecipitado3,18,45. Embora o método seja simples e rápido, ele não considera as variações individuais no metabolismo e na eliminação da heparina, especialmente quando os procedimentos são realizados em regime de normotermia.
A dose da protamina pode ser calculada à partir da curva de resposta do paciente à heparina, obtida pela determinação do TCA pré e pós administração da dose inicial da heparina, como recomenda Bull25,40. A verificação do TCA ao final da perfusão permite estimar a quantidade de heparina circulante, à partir da qual serão feitos os cálculos da dose neutralizante de protamina. Antes do início da perfusão e imediatamente antes do seu final, quando as correções hemodinâmicas, reológicas e da temperatura foram feitas, existe uma relação linear entre a quantidade de heparina e o seu efeito anticoagulante. A titulação da heparina em circulação ao final da perfusão, também oferece maior segurança para o cálculo exato das doses de protamina.
A comparação entre a administração de protamina conforme um protocolo pré-estabelecido e a sua administração, segundo a avaliação da curva de resposta individual à heparina mostrou que, neste último caso, as doses de protamina administradas são menores. O sangramento pós-operatório, contudo, não foi significativamente diferente nos grupos analisados45.
Alguns estudos procuram determinar a dose neutralizante ótima, através da titulação da própria protamina. Seus resultados, entretanto, ainda não demonstram qualquer superioridade sobre os demais métodos18,25,46.
À luz do conhecimento atual, é lógico admitir que a dose ótima de protamina deve ser capaz de neutralizar toda a heparina circulante, ao final da perfusão. Qualquer excesso de heparina pode produzir ou favorecer o sangramento, nas primeiras horas pós-perfusão e deve ser neutralizado. É ainda recomendável que, ao final da administração da protamina, a neutralização do efeito anticoagulante da heparina seja verificada, pela determinação do TCA e sua comparação com o valor basal, pré-perfusão.
A administração lenta de um acréscimo de cerca de 20% da dose neutralizante total, nas primeiras duas ou três horas de pós-operatório, pode contribuir para evitar o fenômeno do "rebound" e, desse modo, reduzir o volume do sangramento.
A criteriosa monitorização da administração da heparina e da protamina, durante a circulação extracorpórea pode, em diversas circunstâncias, minimizar o sangramento pós-perfusão e contribuir para a redução das necessidades de transfusão de sangue ou seus derivados.
A persistência da tendência ao sangramento, as dificuldades na indução de uma anticoagulação estável e completamente reversível e a complexidade da manipulação dos sistemas de coagulação e fibrinólise, despertaram o interesse de diversos pesquisadores, na busca de vias alternativas para evitar a formação de fibrina ou trombos, durante a circulação artificial do sangue21,43,47,48.
O fracionamento da heparina oferece moléculas de menor peso molecular, chamadas genericamente de heparinoides, dotadas de apenas algumas das propriedades da heparina. Estes derivados tem mostrado alguma eficácia na prevenção de tromboses venosas47.
A hirudina, potente inibidor da trombina que dispensa a presença da antitrombina III, tem oferecido resultados inconsistentes e semelhantes aos que a heparina oferece43.
Inibidores plaquetários como o dipiridamol, a prostaciclina e o iloprost visam especificamente modificar a resposta plaquetária ao contato com as superfícies do circuito extracorpóreo49,50,51. Sua utilidade prática ainda não foi conclusivamente demonstrada.
O ancrod, substância dotada da propriedade de lisar o fibrinogênio, foi usado em alguns casos, sem sucesso aparente52. A depleção do fibrinogênio produzida pelo ancrod requer manipulação complexa, que inclui a transfusão de plasma fresco e crioprecipitado.
Inibidores da plasmina, especialmente a aprotinina, usada em adição à anticoagulação convencional pela heparina, tem propiciado redução de até 50% no sangramento pós-operatório53,54,55. Resultados menos consistentes são relatados com o ácido epsilon amino caproico17,56 e o ácido tranexâmico57.
Uma vez demonstrado que o contato do sangue com as superfícies dos oxigenadores, reservatórios e circuitos ativa os sistemas proteicos de defesa do organismo, inclusive os sistemas de coagulação e fibrinolítico, buscam-se produzir superfícies artificiais não trombogênicas, para a circulação extracorpórea. Com essa finalidade tem surgido oxigenadores e tubos revestidos por heparina e aminas quaternárias, mais amplamente estudados nos últimos anos. Em casos especiais de contra-indicação ao uso da heparina ou da protamina, aqueles circuitos revestidos tem sido usados com sucesso58,59,60. A generalização do seu uso, contudo, aguarda maiores estudos e, principalmente, a confirmação da sua suposta superioridade sobre a heparinização convencional.
1. Edmunds, LH; Stephenson, LW - Cardiopulmonary Bypass for Open Heart Surgery. In Glenn, WWL: Thoracic and Cardiovascular Surgery. 4th. ed. Appleton-Century-Crofts, Norwalk, 1983.
2. Ellison, N; Jobes, DR - Hemostasis during Cardiopulmonary Bypass. In Tinker, JH: Cardiopulmonary Bypass: Current Concepts and Controversies, Soc. Cardiov. Anesthes. W.B. Saunders Co. Philadelphia, 1989.
3. de Leval, MRJ; Hill, D; Mielke, CH - Haematological Aspects of Extracorporeal Circulation. In Ionescu, MI: Techniques in Extracorporeal Circulation. 2nd. ed., Butterworths, London, 1981.
4. Kirklin, JW; Barratt-Boyes, BG - Cardiac Surgery. John Wiley & Sons, New York, 1986.
5. Lillehei, CW - Historical Development of Cardiopulmonary Bypass. In Gravlee, GP; Davis, RF; Utley, JR: Cardiopulmonary Bypass. Principles and Practice. Williams & Wilkins, Baltimore, 1993.
6. Souza, MHL; Elias, DO - Fundamentos da Circulação Extracorpórea. Vol I, C.E. Alfa Rio, Rio de Janeiro, 1995.
7. Fry, DE - HIV and Other Viruses in Surgery: A Continued Occupacional Risk. In Karp, RB; Laks, H; Wechsler, AS: Advances in Cardiac Surgery Vol. 4. Mosby Year Book, St. Louis, 1993.
8. Housman, LB - Blood Conservation during Cardiopulmonary Bypass. In Utley, JR: Pathophysiology and Techniques of Cardiopulmonary Bypass. Vol. I, Williams & Wilkins, Baltimore, 1984.
9. Schaff, HV, Hauer, JM; Brawley, RK - Autotransfusion in cardiac surgical patients after operation. Surgery, 84, 713-716, 1978.
10. Tector, AJ; Gabriel, RP; Mateicka, WE; Oparah, SS; Flemma, RJ; Lepley, D, Jr. - Reduction of blood usage in open heart surgery. Chest, 70, 454-459, 1976.
11. Michelson, AD - Manipulation of Hemostasis during paediatric cardiopulmonary bypass. In Jonas, RA; Elliott, MJ: Cardiopulmonary Bypass in Neonates, Infants and Young Children. Butterworth & Heinemann, Oxford, 1994.
12. Graves, DF; Chernin, JM; Kurusz, M; Zwischenberger, JB - Anticoagulation practices during neonatal extracorporeal membrane oxygenation. Perfusion, 11, 461-466, 1996.
13. Ecklund, JM; Riley, JB; Sutton, RG; Crawford, FA; Sade, RM - Estimation of Fibrinogen Concentration During Extracorporeal Circulation in Pediatric Cardiac Surgery. AmSECT Proceedings, 23, 72-79, 1992.
14. Kalter, RD; Saul, CM; Wetstein, L. - Cardiopulmonary Bypass: Associated Hemostatic Abnormalities. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 77, 427-435, 1979.
15. Bojar, RM - Manual of Perioperative Care in Cardiac and Thoracic Surgery. Blackwell Scientific Publications. Boston, 1989.
16. Pereira, JPM - O uso de Sangue Total e seus Componentes. In Lucchese, FA: Tratamento Intensivo Pós-Operatório. Fundo Editorial Byk-Procienx, São Paulo, 1985.
17. Lambert, CJ; Marengo-Rowe, AJ; Leveson, JE - The treatment of postperfusion bleeding using epsilon-aminocaproic acid, cryoprecipitate, fresh frozen plasma, and protamine sulfate. Ann. Thorac. Surg. 28, 440-444, 1979.
18. Liu, B; Belboul, A; Larsson, S; Roberts, D - Factors Influencing Haemostasis and Blood Transfusion in Cardiac Surgery. Perfusion, 11, 131-143, 1996.
19. Taylor, KM - Perioperative Approaches to Coagulation Defects. Ann. Thorac. Surg. 56, S78-82, 1993.
20. Breyer, RH; Engelman, RM; Rousou, JA; Lemeshow, S - Blood Conservation for Myocardial Revascularization. Is It Cost Effective ? J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 93, 512-522, 1987.
21. Gravlee, GP - Anticoagulation for Cardiopulmonary Bypass. In Gravlee, GP; Davis, RF; Utley, JR: Cardiopulmonary Bypass. Principles and Practice. Williams & Wilkins, Baltimore, 1993.
22. Godal, HC - Heparin-induced thrombocytopenia. In Lane, DA; Lindahl, U: Heparin. Chemical and Biological Properties, Clinical Aplications. CRC Press, Boca Raton, 1989.
23. Rhodes, GR; Dixon, RH; Silver, D - Heparin-induced thrombocytopenia: eight cases with thrombotic-hemorrhagic complications. Ann. Surg. 186, 752-758, 1977.
24. Kapsch, DN; Adelstein, EH; Rhodes, GR; Silver, D - Heparin-induced thrombocytopenia, trhombosis, and hemorrhage. Surgery, 86, 148-155, 1979.
25. Bull, BS; Korpman, RA; Huse, WM; Briggs, BD - Heparin Therapy During Extracorporeal Circulation. I. Problems inherent in existing heparin protocols. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 69, 674-684, 1975.
26. Roth, JA; Cukingnan, RA; Scott, CR - Use of Activated Coagulation Time to Monitor Heparin during Cardiac Surgery. Ann. Thorac. Surg. 28, 69-72, 1979.
27. Dearing, JP; Bartles, DM; Stroud, MR; Sade, RM - Activated clotting times versus protocol anticoagulation management. J. Extra-Corp. Technol. 15, 17-19, 1983.
28. Lefemine, AA; Lewis, M - Activated clotting time for control of anticoagulation during surgery. Am. Surg. 51, 274-278, 1985.
29. Jobes, DR; Scwartz, AJ; Ellison, N; Andrews, R; Ruffini, RA; Ruffini, JJ - Monitoring heparin anticoagulation and its neutralization. Ann. Thorac. Surg. 31, 161-166, 1981.
30. Schaadt, J - Monitoring Anticoagulation During Aprotinin Utilization. J. Extra-Corp. Technol. 28, 42-47, 1996.
31. Esposito, RA; Culliford, AT; Colvin, SB; Thomas, SJ; Lackner, H; Spencer, FC - Heparin resistance during cardiopulmonary bypass. The role of heparin pretreatment. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 85, 346-353, 1983.
32. Niles, SD; Sutton, RG; Ploessl, J - Correlation of ACT as Measured with Three Commercially Available Devices with Circulating Heparin Level during Cardiac Surgery. J. Extra-Corp. Technol. 27, 197-200, 1995.
33. Kase, PB; Dearing, JP - Factors affecting the activated clotting time. J. Extra-Corp. Technol. 17, 27-30, 1985.
34. Kopriva, CJ; Sreenivasan, N; Stafansson, S; Farrell, DT; Shaffer, WBJr; Geha, AS - Hypothermia can cause errors in activated coagulation time. Anesthesiology, 33, S85, 1980.
35. Zucker, ML; Walker, CW; Jobes, D; LaDuca, FM - Comparison of Celite and Kaolin Based Heparin and Protamin Dosing Assays During Cardiac Surgery: The in vitro effect of Aprotinin. J. Extra-Corp. Technol. 27, 201-207, 1995.
36. Fox, DJ; Gaines, J; Reed, G. - Vehicles of Heparin Management: A Comparison. J. Extra-Corp. Technol. 11, 137-142, 1979.
37. Heiden, D; Mielke, CH; Rodvein, R - Platelets, Hemostasis, and Thromboembolism during treatment of Acute Respiratory Insufficiency with Extracorporeal Membrane Oxygenation. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 70, 644-655, 1975.
38. Culliford, AT; Gitel, SN; Starr, N - Lack of correlation beteween activated clotting time and plasma heparin during cardiopulmonary bypass. Ann. Surg. 193, 105-111, 1981.
39. Metz, S; Keats, A - ACT values during cardiopulmonary bypass and patient outcome. Society of Cardiovascular Anesthesiologists, 10th. Annual Meeting Proceedings, 146, 1988.
40. Bull, BS; Huse, WM; Brauer, FS; Korpman, RA - Heparin therapy during extracorporeal circulation. II. The use of a dose-response curve to individualize heparin and protamin dosage. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 69, 685-689, 1975.
41. Young, JA; Kisker, CT; Doty, DB - Adequate anticoagulation during cardiopulmonary bypass determined by activated clotting time and the appearance of fibrin monomer. Ann. Thorac. Surg. 26, 231-240, 1978.
42. Gravlee, GP; Rogers, AT; Dudas, LM - Heparin management protocol for cardiopulmonary bypass influences postoperative heparin rebound but not bleeding. Anesthesiology, 76, 393-401, 1992.
43. Moorman, R.M.; Zapol, W.M.; Lowenstein, E. - Neutralization of Heparin Anticoagulation. In Gravlee, GP; Davis, RF; Utley, JR: Cardiopulmonary Bypass. Principles and Practice. Williams & Wilkins, Baltimore, 1993.
44. Cherry, DA; Chiu, CJ; Wynands, JE - Intra-aortic versus intravenous administration of protamine: a prospective randomized clinical study. Surg. Forum, 36, 238-240, 1985.
45. Retera, EMJ; Yerman, GA; Dassen, WRM - Heparin-protamine management: a comparison study of three different heparin-protamine management protocols. Perfusion, 8, 371-375, 1993.
46. Kaul, TK; Craw, MJ; Rajah, SM; Deverall, PB; Watson, DA - Heparin administration during extracorporeal circulation: heparin rebound and postoperative bleeding. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 78, 95-102, 1979.
47. Turpie, AGG; Levine, MN; Hirsh, J - A randomized controlled trial of a low-molecular-weight heparin (Endoxaparin) to prevent deep-vein thrombosis in patients undergoing elective hip surgery. N. Engl. J. Med. 315, 925-929, 1986.
48. Hagler, HK; Powell, WM; Eberle, JW; Sugg, WL; Platt, MR; Watson, JT - Five-day partial bypass using a membrane oxygenator without systemic heparinization. Trans. Am. Soc. Artif. Internal Organs. 21, 178-187, 1975.
49. Teoh, KH; Christakis, GT; Weisel, RD - Dipyridamole preserved platelets and reduced blood loss after cardiopulmonary bypass. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 96, 332-341, 1988.
50. Malpass, TW; Amory, DW; Harker, LA; Ivery, PD; Wlliams, DB - The effects oof prostacyclininfusion on platelet hemostatic function in patients undergoing cardiopulmonary bypass. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 87, 550-555, 1984.
51. Kappa, JR; Fisher, CA; Bell, P; Campbell, FW; Ellison, N; Addonizio, VP - Intraoperative management of patients with heparin-induced thrombocytopenia. Ann. Thorac. Surg. 49, 713-723, 1990.
52. Zulys, VJ; Teasdale, SJ; Michel, ER - Ancrod (ArvinR) as an alternative too heparin anticoagulation for cardiopulmonary bypass. Anesthesiology, 71, 870-877, 1989.
53. Murkin, JM; Lux, J; Shannon, NA - Aprotinin significantly decreases bleeding and transfusion requirements in patients reciving aspirin and undergoing cardiac operations. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 107, 554-556, 1994.
54. Lemmer, JHJr; Stanford, W; Bonney, SL - Aprotinin for coronary bypass operations: Efficacy, safety, and influence on early saphenous vein graft patency. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 107, 543-553, 1994.
55. Rodrigus, IE; Vermeyen, KM; De Hert, SG; Amsel, BJ; Walter, PJ - Efficacy and safety of aprotinin in aortocoronary bypass and valve replacement operations: a placebo-controlled randomized double-blind study. Perfusion, 11, 313-318, 1996.
56. Midell, AI; Hallman, GL; Bloodwell, RD; Beall, AC; Yashar, JJ; Cooley, DA - Epsilon-aminocaproic acid for bleeding after crdiopulmonary bypass. Ann. Thorac. Surg. 11, 577-582, 1971.
57. Couto, WJ.; Gregory, JrF; Cordeiro, CO; Silva, SS; Ketzer, JL et al. - Emprego do Ácido Tranexâmico para Controle de Sangramento em Cirurgia de Revascularização Miocárdica. Arq. Bras. Cardiol. 63, 485-487, 1994.
58. Josefowicz, M; Josefowicz, J - New approaches to anticoagulation: heparin-like biomaterials. ASAIO J, 8, 218-222, 1985.
59. von Segesser, LK; Weiss, BM; Garcia, E - Reduction and elimination of systemic heparinization during cardiopulmonary bypass. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 103, 790-799, 1992.
60. von Segesser, LK - Surface coating of cardiopulmonary bypass circuits. Perfusion, 11, 241-245, 1996.
[Artigos]
[Perfusão Neonatal]
[Pocket Book]
[Principais Links]
[Boletim de Notícias]
[Agenda]
[Ecmo]
[Bibliografia de Perfusão]
[Teste do mês]
[Índice]
webmaster@perfline.com
Perfusion Line ©
