NOVOS MARCADORES BIOQUÍMICOS DA INJÚRIA MIOCÁRDICA
Decio O. Elias e Maria Helena L. Souza
A aferição de resultados e a comparação de métodos, técnicas ou estratégias em cirurgia cardíaca é difícil e imprecisa, devido ao grande número de variáveis pré, per e pós-operatórias envolvidas em cada fenômeno ou ocorrência. Eventos clínicos, como a mortalidade operatória ou a incidência de infarto peri-operatório, são importantes para a avaliação global da metodologia cirúrgica mas carecem de sensibilidade para a avaliação de detalhes, componentes ou particularidades, como por exemplo, a proteção do miocárdio.
Um conjunto de métodos permite o estudo da função do miocárdio e a eficácia da sua proteção durante a cirurgia. Determinados parâmetros hemodinâmicos, como a pressão diastólica pulmonar ou a pressão capilar pulmonar e a ecocardiografia transesofágica, podem ser úteis na avaliação da função ventricular global; contudo, não tem suficiente sensibilidade para detectar graus menores de injúria miocárdica.
As alterações do eletrocardiograma, como o surgimento de ondas Q e a elevação dos níveis séricos da creatinoquinase específica do miocárdio (CK-MB) constituem indicadores não invasivos bastante úteis, na identificação do infarto agudo do miocárdio. Entretanto, a baixa sensibilidade e relativa falta de especificidade desses testes limitam a sua utilidade, no contexto cirúrgico.
Para facilitar a identificação e a quantificação de graus menores de injúria miocárdica e, ao mesmo tempo, permitir a comparação das diferentes estratégias de proteção do miocárdio durante a cirurgia cardíaca, buscam-se novos e mais específicos marcadores bioquímicos. Uma nova geração de marcadores, capazes de indicar a presença de injúria celular miocárdica, mesmo na presença de injúria da musculatura esquelética, tem sido descrita nos últimos anos.
O presente trabalho tem o objetivo de rever os resultados iniciais obtidos com a utilização dos novos marcadores bioquímicos, na detecção e quantificação da injúria miocárdica produzida durante a cirurgia cardíaca.
Os marcadores bioquímicos são substâncias normalmente existentes no interior das células, liberadas na circulação quando ocorre a injúria celular temporária ou permanente. A grande limitação da maioria dos marcadores é a falta de especificidade. O marcador ideal seria uma substância de ocorrência exclusiva em determinado tipo celular.
Os marcadores bioquímicos da injúria celular miocárdica podem ser de três variedades principais (1,2):
a. marcadores citoplasmáticos enzimáticos, como a creatinoquinase (CK) e a glicogênio-fosforilase (G6P);
b. marcadores citoplasmáticos não enzimáticos, como a mioglobina e a cardioproteina ligada aos ácidos graxos (hFABP);
c. marcadores não citoplasmáticos e não enzimáticos, como as cadeias de miosina e, principalmente, as troponinas.
A maioria dos marcadores conhecidos ocorre em vários tecidos da mesma natureza (tecido muscular, por exemplo); isto reduz, acentuadamente, a especificidade da determinação dos seus níveis no sangue. Raros marcadores, contudo, apresentam subtipos, cuja presença é predominante em determinada variedade de tecido. Esse é o caso do marcador amplamente utilizado, a creatinoquinase (CK). O subtipo CK-MM é predominante na musculatura esquelética; o subtipo CK-BB predomina no tecido cerebral e o subtipo CK-MB predomina nas células do miocárdio. A maioria dos pacientes submetidos à cirurgia cardíaca apresenta elevação dos níveis de CK-MB, cerca de 6 a 8 horas após a operação, que persiste por 2 a 3 dias (3).
Foram identificadas duas isoformas da CK-MB, conhecidas como MB1 e MB2. O nível sérico da CK-MB2 e a relação entre os níveis séricos de CK-MB2 e CK-MB1 parecem permitir um diagnóstico mais precoce e mais preciso da injúria miocárdica peri-operatória, quando comparados à simples determinação dos níveis séricos da CK-MB global. Entretanto, a complexidade das técnicas de dosagem das isoformas, impede a difusão do seu uso, na prática clínica, pelo menos nas condições atuais (1,4).
Os marcadores enzimáticos, em virtude da baixa especificidade, tem pouca aplicação na detecção e quantificação da injúria miocárdica. A glicogênio-fosforilase (G6P), contudo, nas suas isoformas (isoenzimas) tem contribuido para identificar a injúria miocárdica na ausência de injúria cerebral concomitante.
A glicogênio-fosforilase (G6P) é uma enzima fundamental para a ocorrência da glicogenólise. Existe sob a forma de três isoenzimas, denominadas G6P-BB, G6P-MM e G6P-LL. A isoenzima G6P-BB existe no cérebro, mas também é encontrada no miocárdio, onde predomina, enquanto os músculos estriados apresentam apenas a isoforma G6P-MM. A G6P-LL é a isoenzima predominante no fígado (5).
A isquemia do miocárdio acentua a glicogenólise e, nessas circunstâncias, grandes quantidades de G6P-BB são liberadas na circulação. Os níveis séricos mais elevados são alcançados mais precocemente que os da CK-MB ou de outros marcadores. Mair e colaboradores relataram a maior sensibilidade e especificidade da dosagem da G6P e da atividade catalítica da G6P-BB na detecção da injúria miocárdica durante os procedimentos de revascularização do miocárdio. A co-existência de injúria cerebral, reduz substancialmente o valor da G6P-BB como indicador de injúria miocárdica (6).
A mioglobina é uma proteina de baixo peso molecular, dotada de radicais heme, existente no citoplasma das células musculares miocárdicas e esqueléticas. A mioglobina é liberada imediatamente após a rotura da membrana celular; sua análise pode ser útil na determinação do momento da injúria, em relação ao período trans-operatório. Como a injúria da musculatura esquelética também libera a anidrase carbônica III, a sua dosagem simultânea pode aumentar a especificidade do teste. Quando ambos os marcadores, mioglobina e anidrase carbônica, estão elevados, a injúria predominante é de músculo esquelético. A sensibilidade da dosagem da mioglobina na detecção da injúria miocárdica pode ser aumentada pela coleta das amostras de sangue no seio coronário (1,7).
As proteinas conhecidas como cardioproteinas ligadas aos ácidos graxos também representam marcadores precoces da injúria miocárdica. A isoforma existente no miocárdio é a h-FABP, cuja estrutura é peculiar; apenas pequenas quantidades são detectadas nos músculos esqueléticos e nos rins. Os níveis séricos e urinários da h-FABP elevam-se após infarto agudo do miocárdio. Van Nieuwenhoven (8) e colaboradores sugeriram a utilização da relação entre os níveis plasmáticos da mioglobina e da h-FABP, para distinguir entre a lesão da musculatura estriada e do miocárdio, após as operações cardíacas.
Suzuki (9) e colaboradores estudaram 20 pacientes submetidos à revascularização do miocárdio, nos quais diversos marcadores foram analisados. Esses autores encontraram que quando há injúria miocárdica, a cardioproteina ligada aos ácidos graxos (h-FABP) permite detectar a existência de injúria mais precocemente que a CK-MB e a troponina T.
Maiores estudos são necessários para o completo esclarecimento do papel da h-FABP na detecção da injúria miocárdica. No presente estágio, parece que a rapidez da eliminação destes marcadores, até certo ponto, pode limitar a aplicação do teste.
As troponinas constituem um grupo especial de proteinas reguladoras localizadas no músculo estriado e no miocárdio, das quais existem as formas T, I e C (10). No miocárdio as troponinas encontram-se fortemente ligadas ao aparelho contrátil; os seus níveis plasmáticos, em condiçòes normais, são extremamente baixos. Na presença de injúria miocárdica, ocorre a liberação de troponina no plasma, em duas fases distintas. A primeira fase de liberação dura cerca de 3 a 5 horas, após a perda da função da membrana celular. A seguir, a troponina continua a ser liberada (fase tardia) por até cinco ou mais dias. Esta fase tardia está associada à destruição do aparelho contrátil e ocorrência de morte celular (11).
Admite-se que a sensibilidade das troponinas na detecção da injúria miocárdica é maior que a da CK-MB; por outro lado, a esternotomia não produz alteração das taxas plasmáticas de troponina. Existe alguma reação cruzada entre as isoformas de troponina T miocárdica e esquelética, que pode ser reduzida a menos de 1%, mediante a titulagem monoclonal. A troponina I é confinada ao miocárdio após os primeiros meses de vida; acredita-se que ela é mais específica para a injúria miocárdica que a troponina T. Além disso, a troponina I, ao contrário da troponina T, não se eleva em pacientes com insuficiência renal.
Dentre os novos marcadores bioquímicos da injúria miocárdica, as troponinas destacam-se como dos mais promissores, para aplicação clínica mais ampla e imediata; em consequência, a maioria dos estudos mais recentes que investigam a detecção da injúria miocárdica em diferentes situações clínicas, concentram-se nestes compostos (1,10).
A concentração de "marcadores" bioquímicos no plasma ou no soro, representa o efeito cumulativo de diversos eventos trans-operatórios e não permite correlacionar o momento da injúria com eventos específicos. A avaliação de alterações agudas da função miocárdica pode ser feita pela determinação do consumo de oxigênio e pela concentração sanguínea de diversas substâncias, como o lactato ou ainda pelas variações do pH. Do mesmo modo, a avaliação da injúria produzida na fase de reperfusão miocárdica, depende da dosagem de certas substâncias, como os produtos de lipoperoxidação, superóxido dismutase e outros marcadores, no sangue efluente da circulação coronariana. Todas essas avaliações requerem a coleta das amostras de sangue no seio coronário ou na raiz aórtica; a instrumentação adicional reduz a utilidade e a praticidade do método que, a rigor, fica restrito ao trans-operatório.
Uma variedade de marcadores "inflamatórios", como os sub-produtos da injúria endotelial e da ativação leucocitária, a elastase, a proteina C-reativa e o amiloide sérico A, foi estudada, na busca de identificar as fases mais precoces da injúria miocárdica, quando ela ainda é reversível (12). A eficácia desses marcadores, contudo, ainda não está suficientemente esclarecida, a ponto de justificar o seu uso.
A microscopia eletrônica e a imunohistoquímica demostram desde as alterações leves da estrutura celular até a necrose celular franca. Contudo, a necessidade de grandes fragmentos de tecido e a complexidade da instrumentação restringem o método ao laboratório de experimentação.
A incidência de infarto do miocárdio trans-operatório é muito variável; foi estimada em uma ampla faixa que varia entre 2% e 26%. Os valores apresentados são resultado da análise de alterações do eletrocardiograma e da determinação da atividade da CK-MB. Via de regra, a atividade da CK-MB inferior a 120 U/l na ausência de alterações eletrocardiográficas agudas, sugere uma cirurgia sem complicações. Atividade de CK-MB superior a 150 U/l é encontrada após a ocorrência de infarto do miocárdio, com surgimento de ondas Q no eletrocardiograma. Esses valores, de um modo geral, são detectados após 12 a 20 horas da reperfusão miocárdica. Lee e Goldman (13) sugerem que a elevação da CK-MB além de 18 horas pode ser indicativa da existência de infarto trans-operatório. A presença de graus menos avançados de injúria, contudo, é mais difícil de estimar.
As isoenzimas da CK-MB podem contribuir para a identificação de injúria miocítica sub-clínica, em níveis não detectados pela dosagem convencional da CK-MB. Diferenças entre a cardioplegia sanguínea hipotérmica e a fibrilação ventricular intermitente foram demonstradas em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio, pela análise da CK-MB2 (14). As diferenças encontradas não foram apontadas pela avaliação da CK-MB isoladamente.
A concentração normal de troponina T no plasma é inferior a 0,5 ug/l. Mair (15) e colaboradores estudaram o comportamento desse marcador em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio e encontraram que, concentrações de troponina T inferiores a 3,5 ug/l poderiam excluir a presença de infarto do miocárdio, com bastante acurácia. Kallner (16) demostrou que os pacientes que sofreram infarto trans-operatório apresentaram níveis plasmáticos de troponina T muito superiores aos níveis alcançados nos pacientes sem complicações; os níveis de troponina T permaneceram elevados por até cinco dias.
A liberação prolongada das troponinas implica em que a sua elevação no plasma deve refletir um somatório eventos pré, per e pós-operatórios, que pode limitar sua utilidade na detecção da injúria per-operatória isoladamente. As isoenzimas da CK-MB e possivelmente a mioglobina tem um clearance mais rápido e podem ser mais acuradas na detecção do momento da ocorrência da injúria celular.
A detecção da injúria miocárdica pela avaliação das concentrações da troponina I ainda requer melhor sistematização das técnicas de dosagem química. Contudo, via de regra a concentração de troponina I inferior a 0,5 ug/l nas 48 horas seguintes à revascularização do miocárdio exclui a existência de infarto do miocárdio trans-operatório (16).
Jernberg (17) e colaboradores estudaram os critérios adotados nas unidades coronarianas para estabelecer o valor diagnóstico da dosagem dos níveis séricos da troponina T ou I. Cerca de 46% das unidades consultadas aceitam o valor de 0,5 ug/l como o limite máximo normal. Cerca de 43% das unidades aceitam aquele limite como 0,2 ug/l, enquanto 11% usam o valor de 0,1 ug/l como o máximo normal.
Carrier (18) e colaboradores utilizaram uma associação de marcadores (CK, CK-MB e troponina T) para comparar a eficácia da cardioplegia retrógrada em relação à anterógrada, num grupo de 224 pacientes randomizados, submetidos à primeira operação para revascularização do miocárdio. A avaliação clínica e dos marcadores bioquímicos não permitiu detectar diferenças entre os dois métodos de administrar a cardioplegia sanguínea. Nos 216 pacientes em que não ocorreu infarto trans-operatório, o pico da liberação de CK-MB (24 horas) foi de 23 +/- 22 e de 20 +/- 18 IU/l, para os grupos de cardioplegia anterógrada e retrógrada respecitvamente. A troponina T, avaliada 6 horas após a operação revelou níveis de 1,1 +/- 1,1 para a cardioplegia anterógrada e 1,3 +/- 1,5 ug/L, para o grupo da cardioplegia retrógrada.
Pichon (19) e colaboradores estudaram os resultados da cardioplegia cristaloide em comparação com a cardioplegia sanguínea hipotérmica com reperfusão morna, em um total de 70 pacientes randomicamente distribuidos em dois grupos homogêneos, usando a troponina I como o marcador bioquímico para avaliar a adequácia da proteção do miocárdio. As concentrações de troponina I foram analisadas imediatamente antes da perfusão, após o clampeamento aórtico, 6, 9, 12 e 24 horas após a operação e diariamente por cinco dias. O total de troponina I liberado foi maior no grupo da cardioplegia cristaloide (11,2 +/- 8,9) do que no grupo da cardioplegia sanguínea (7,8 +/- 8,6) (p<0.02). A diferença dos níveis sanguíneos de troponina I foi maior nas amostras coletadas 9 e 12 horas após a operação. Três pacientes em cada grupo apresentaram evidências eletrocardiográficas de infarto peri-operatório. Oito pacientes no grupo cristaloide e cinco pacientes no grupo de cardioplegia sanguínea apresentaram evidências de infarto, à luz das dosagens da troponina I. A liberação de troponina I também foi maior nos pacientes que necessitaram desfibrilação elétrica, após o desclampeamento da aorta. A análise dos níveis de troponina I permitiu a identificação de pequenas áreas de necrose miocárdica não detectada pelo ECG. O estudo também demonstou a superioridade da cardioplegia sanguínea hipotérmica com reperfusão morna sobre a cardioplegia cristaloide.
Neumayr (20) e colaboradores estudaram os níveis de troponina T em pacientes submetidos à cardioversão elétrica na presença de fibrilação ou flutter atrial. Não houve alteração dos níveis séricos da troponina, após a cardioversão, nos 33 pacientes estudados.
Os marcadores bioquímicos da injúria miocárdica não tem sido tão extensamente estudados em crianças como nos pacientes adultos. Considerando a sobrevida mais longa dos pacientes pediátricos, é possível que níveis mais leves de injúria miocárdica possam ter consequências mais sérias nestes pacientes do que nos adultos.
Lipshultz (21) e cols. investigaram os níveis sanguíneos da troponina cardíaca T em 51 pacientes consecutivos, com idades variando de 1 dia a 34 anos e verificaram que, nos pacientes pediátricos, os níveis de troponina T corelacionam com a severidade da injúria miocárdica e com a morbidade e mortalidade dos procedimentos.
Em um interessante estudo recentemente publicado, Taggart, Lincoln, Yacoub (22) e cols. afirmam que a injúria miocárdica é uma causa importante de morbidade e mortalidade pós cirurgia cardíaca pediátrica. Os autores indicam que os dados coletados em estudos animais sugerem que o miocárdio jovem é mais resistente aos efeitos da isquemia e da reperfusão que o miocárdio adulto; contudo, há poucas evidências que confirmem essa observação, na experiência clínica. Os autores estudaram 40 pacientes submetidos à procedimentos cirúrgicos de complexidade variável, incluindo o fechamento de comunicação inter-atrial, comunicação inter-ventricular e transposição das grandes artérias; um grupo de pacientes submetidos à ligadura de PCA e correção de coarctação da aorta serviu de controle. Houve aumento significativo da mioglobina e da CK-MB mas não houve aumento da troponina T ou I nos pacientes do grupo controle. Houve aumento significativo dos quatro marcadores em todos os pacientes submetidos à cirurgia intra-cardíaca, especialmente nos portadores de comunicação inter-ventricular e transposição das grandes artérias. O aumento da CK-MB e da troponina T foi cinco vêzes maior do que o anteriormente publicado para os pacientes adultos. Os autores concluem que, na cirurgia cardíaca pediátrica, as troponinas são marcadores mais eficazes do que a mioglobina e a CK-MB; além disso, segundo os autores, o miocárdio pediátrico, ao contrário do que se afirma habitualmente, parece mais vulnerável à injúria, durante a cirurgia cardíaca, do que o miocárdio adulto.
Em outro estudo, Taggart, Lincoln, Yacoub (23) e cols, analisam 80 crianças das quais 64 foram submetidas à operações intracardíacas e 16, o grupo controle, foram submetidos à operações que não requeriam circulação extracorpórea. O estudo permite assegurar a especificidade das troponinas T e I, como marcadores da injúria miocárdica na cirurgia cardíaca pediátrica. O estudo também assinala que a baixa idade e a duração da isquemia são importantes na determinação da liberação dos marcadores no sangue circulante. E, finalmente, os autores novamente admitem que é possível que o miocárdio pediátrico seja mais vulnerável aos efeitos da isquemia e reperfusão que o miocárdio adulto. As troponinas cardíacas vão permitir a comparação de novas estratégias de proteção do miocárdio bem como os efeitos de intervenções potencialmente terapêuticas.
Dentre os numerosos marcadores bioquímicos da injúria miocárdica recentemente estudados, as troponinas cardíacas T e I podem ser apontadas como os mais promissores, em virtude da sua elevada especificidade e sensibilidade. Diversos estudos apontam para a detecção de gráus menores de injúria, habitualmente não identificados pelos outros métodos e marcadores em uso corrente. A possibilidade de comparar diferentes estratégias de proteção do miocárdio durante a cirurgia cardíaca, pode favorecer os avanços naquela área crítica da correção das lesões cardíacas. Adicionalmente, a maior sensibilidade dos marcadores na população pediátrica pode favorecer o rápido desenvolvimento de estratégias específicas para a proteção do miocárdio pediátrico e neonatal. A incorporação do método à prática clínica diária, contudo, deve aguardar a confirmação dos resultados inicialmente obtidos com os novos marcadores da injúria celular miocárdica.
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