RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA À CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA

Maria Helena L. Souza & Decio O. Elias

INTRODUÇÃO

O modelo de funcionamento do organismo humano pode ser afetado por agressões de diversas naturezas. Situações não identificadas como normais ou fisiológicas, despertam um conjunto de reações dos mecanismos de defesa e de compensação. A circulação extracorpórea é "interpretada" pelo organismo como um agente agressor e desencadeia uma série de reações. Dentre estas, a resposta inflamatória sistêmica do organismo (RISO) é a mais complexa e nociva [1].

A importância da inflamação generalizada, em resposta à agressão do organismo pelo trauma, foi identificada pelo cirurgião inglês John Hunter, há mais de dois séculos. A resposta inflamatória generalizada ou sistêmica é conhecida desde os primórdios da circulação extracorpórea pelas denominações de "síndrome do sangue homólogo", "síndrome pós-perfusão", "síndrome pós-cardiotomia" e "pulmão de bomba", dentre outras [2].

Hairston et cols [3], em 1969, introduziram diversos conceitos relativos aos efeitos deletérios da perfusão sobre a função de diversos órgãos e sobre o organismo, como um todo; também demonstraram a queda das imunoglobulinas e a redução da capacidade bactericida do soro sanguíneo.

Durante os anos setenta houve muita confusão à respeito da etiologia de diversas síndromes semelhantes à síndrome inflamatória generalizada, aparentemente relacionadas à cirurgia cardíaca e à circulação extracorpórea. Os agentes causadores mais frequentemente apontados eram a resposta auto-imune, infecção viral, trauma pericárdico, reação do hospedeiro e reação aos leucócitos do doador. Devido às características particulares das síndromes, à sua evolução clínica e, principalmente, devido à falta de resposta aos antibióticos, admitiu-se que os quadros eram devidos à infecção por vírus [4].

Parker et cols. [5], em 1972, descreveram o aumento da permeabilidade capilar e a formação de edema como causa de disfunção de vários órgãos, após a CEC e sugeriram que poderia haver ligação entre a desnaturação de imunoglobulinas, a ativação do complemento e a formação de anafilatoxinas. Os autores também postularam que a ativação do complemento, a ativação e adesão das plaquetas e a agregação dos leucócitos poderiam estar associados à lesão da membrana endotelial, durante a perfusão.

Apenas em 1981, com a descrição da ativação do complemento durante a CEC, Chenoweth et cols [6], abriram o caminho para a identificação e a conceituação da resposta inflamatória sistêmica do organismo, da forma como é conhecida nos dias atuais.

O AGENTE AGRESSOR

As principais características da circulação extracorpórea incluem a perfusão dos órgãos com fluxo contínuo, não pulsátil, o contato do sangue com superfícies estranhas, diferentes do endotélio vascular, no interior do oxigenador e dos circuitos, a hipotermia, a hemodiluição e a inibição do sistema de coagulação[7].

O aparecimento de alterações do organismo deve-se à uma resposta ou reação inflamatória generalizada, desencadeada pela interação de diversos fenômenos, como a ativação do endotélio vascular, a ativação dos leucócitos e plaquetas e a ativação de diversos sistemas humorais (sistemas do complemento, da coagulação, a cascata fibrinolítica e o sistema das cininas ou da calicreina). A ação conjunta de todos esses fatores, ocorre imediatamente após o início da perfusão [8,9]. A resposta do organismo é complexa e multifatorial. Inclui desvios da produção e liberação de hormônios, desvios metabólicos, eletrolíticos e imunológicos, aumento da permeabilidade do endotélio capilar, liberação de toxinas e substâncias vasoativas potentes, retenção hídrica, disfunção de diversos órgãos, como os pulmões, rins e cérebro e redução da capacidade de defesa humoral e celular, contra o desenvolvimento de infecções [1,2].

A RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA DO ORGANISMO

A resposta inflamatória sistêmica do organismo (RISO) ou estado inflamatório sistêmico, é uma entidade clínica bem definida, que pode ocorrer em seguida à diversos tipos de insultos, como grandes cirurgias, trauma, queimaduras, sepsis, choque prolongado, hipotermia profunda e circulação extracorpórea [2,10,11,12]. A resposta inflamatória é exacerbada em seguida à um período de circulação extracorpórea e, indiscutivelmente, responde por uma parte significativa da morbidade e da mortalidade relacionadas àqueles procedimentos [10,13]. Certos órgãos e tecidos são mais suscetíveis aos efeitos da resposta inflamatória, como os pulmões, rins, cérebro, coração, o endotélio vascular e o sistema retículo endotelial [2,10].

O principal fator desencadeante da RISO é o contato do sangue com as superfícies não endoteliais dos circuitos da CEC. Outros fatores, entretanto, são protagonistas importantes, como os períodos de isquemia e reperfusão tissular, hipotermia e as manipulações do sistema de coagulação. A grande complexidade da resposta e a multiplicidade de fatores causativos envolvidos contribuem para dificultar a identificação de métodos profiláticos eficazes. Ao longo dos últimos anos, numerosas evidências clínicas, epidemiológicas, farmacológicas e experimentais tem apontado uma vasta gama de fatores envolvidos na produção do quadro clínico da RISO.

Elementos celulares, como o endotélio vascular, os leucócitos e as plaquetas, os sistemas proteicos do plasma, como os sistemas de coagulação, das cininas, o sistema fibrinolítico e o sistema do complemento e mediadores dos mecanismos de defesa do hospedeiro participam direta ou indiretamente da produção da RISO. A tabela 1 relaciona os principais elementos celulares e proteicos envolvidos na gênese da RISO [14].

AGENTES PRODUTORES DA RISO
Elementos Celulares	Elementos Proteicos
endotélio	S. cininas
neutrófilos	S. coagulação
monócitos	S. fibrinolítico
linfócitos	S. complemento
plaquetas
Tabela 1. Elementos celulares e proteicos causadores da RISO

Na prática, todos os pacientes submetidos à circulação extracorpórea, apresentam uma resposta específica, em geral, pouco significativa, de difícil identificação e de duração limitada. Em alguns casos, contudo, a reação do organismo pode ser de tal magnitude, que o paciente apresenta um quadro clínico grave, com disfunção pulmonar e renal, discrasias sanguíneas, retenção de líquidos no espaço intersticial, vasoconstrição, febre, leucocitose e grande suscetibilidade às infecções. Esse quadro constitui a resposta inflamatória sistêmica à circulação extracorpórea [2,15,16]. A falência múltipla de órgãos, com insuficiência pulmonar e renal, provavelmente, constitui a forma clínica mais exuberante da RISO.

A compreensão dos mecanismos responsáveis pela produção da síndrome completa ou de apenas alguns dos seus componentes é difícil, pela grande variabilidade da resposta do organismo e também porque apenas alguns indivíduos apresentam resposta clinicamente identificável. Estas variações da resposta estão relacionadas à tolerância individual. As crianças de baixo peso, principalmente os recém natos, os idosos e os pacientes submetidos às perfusões de longa duração, são mais suscetíveis ao desenvolvimento da reação inflamatória generalizada do organismo [17,18].

Nos últimos 10 anos, um número substancial de pesquisas buscaram esclarecer os mecanismos que levam à inflamação e à RISO. Entretanto, ainda não se conhece a importância relativa de cada um dos mediadores da reação. Independente da natureza da injúria inicial, a resposta inflamatória tende a ser semelhante. A circulação extracorpórea constitui um modelo especial para o estudo do mecanismo molecular da RISO, porque o momento em que o insulto se inicia é bem definido, e a sua duração é de fácil determinação [11].

O diagrama da figura 1 ilustra a ativação dos diversos componentes que resultam na produção da RISO.

Figura 1. O contato do sangue com as superfícies dos circuitos, potencializado pela hipotermia, hemodiluição, heparina e o trauma, excita o fator XII (Hageman). O fator XII ativado, por sua vez ativa os sistemas proteicos do plasma. Os elementos celulares ativados participam da sequência de reações que vão originar a RISO.

ATIVAÇÃO DO ENDOTÉLIO VASCULAR

Kirklin [7,16] postulou que os efeitos nocivos da CEC, eram consequentes ao contato do sangue com as superfícies do circuito extracorpóreo, que produzia uma resposta inflamatória generalizada do organismo, caracterizada pela ativação dos sistemas de coagulação, da calicreina, da fibrinólise e do complemento.

Demonstrou-se também que havia um substancial aumento da quantidade de citoquinas inflamatórias em circulação, exatamente como nos estados de choque e na sepsis, cujo principal efeito consiste na ativação das células endoteliais para participação na resposta inflamatória à injúria [19].

As citoquinas são verdadeiros "mensageiros" celulares. As células podem comunicar-se umas com as outras por meio das citoquinas que, na realidade, são substâncias peptídicas, semelhantes aos hormônios. As citoquinas produzidas por uma determinada célula, tem a propriedade de ligar-se à receptores específicos da superfície de outro tipo de célula. A ligação entre a citoquina e o receptor desencadeia uma resposta fisiológica. Os leucócitos são produtores de uma grande variedade de citoquinas, capazes de regular os diversos mecanismos relacionados à resposta inflamatória local e sistêmica.

A participação do endotélio vascular na resposta inflamatória sistêmica, tem sido objeto de numerosas investigações. O endotélio vascular desempenha um papel primordial na resposta à injúria que acompanha a circulação extracorpórea. Em condições de repouso, o revestimento endotelial do sistema vascular é uma superfície relativamente inerte, que regula a passagem de elementos do sangue para o espaço extravascular e assegura a continuidade do fluxo sanguíneo através dos leitos capilares. Em resposta à atuação de diversos estímulos, as células endoteliais convertem-se a um estado ativado, que se acompanha de grandes alterações na produção de proteinas biologicamente ativas e na função celular. Os principais estímulos ativadores das células endoteliais são as citoquinas, os lipopolissacarídeos, os produtos da ativação do complemento (C5a), a hipóxia e os radicais livres de oxigênio. As células endoteliais ativadas liberam citoquinas e certas proteinas em sua superfície, capazes de produzir inflamação e trombose [20]. Em resposta ao estímulo sistêmico e à liberação de citoquinas, ocorre ativação de grandes áreas do endotélio, nas quais se produz a adesão, marginação e degranulação de neutrófilos, em grande quantidade. O endotélio também produz grandes quantidades de certas moléculas que favorecem a adesão de leucócitos e são mediadores da injúria tissular; há também consumo de fatores da coagulação.

A ativação dos sistemas humorais pela CEC, também produz a ativação endotelial generalizada que, por sua vez, resulta na expressão de moléculas de adesão leucocitária na superfície das células do endotélio vascular. Ao aderir ao endotélio, os leucócitos neutrófilos liberam proteases citotóxicas e radicais livres de oxigênio, responsáveis por uma significativa parcela da injúria de determinados órgãos, principalmente o miocárdio, cérebro, rins e pulmões, observada após a cirurgia cardíaca. As proteases liberadas pelos neutrófilos, tem a capacidade de fracionar a elastina, o colágeno e a fibronectina e podem destruir estruturas extracelulares e, dessa forma, contribuir para o extravasamento capilar que ocasiona o aumento do líquido extracelular e o aparecimento de distúrbios eletrolíticos, no pós-operatório imediato [21].

Além da interação dos agentes pró-inflamatórios do endotélio, dos sistemas proteicos e dos neutrófilos, o choque cardiogênico, o fluxo não pulsatil, períodos de parada circulatória e hipóxia, podem contribuir para maior liberação de citoquinas e radicais livres pelo endotélio e pelos macrófagos (circulantes e dos tecidos). Após a estabilização hemodinâmica e reperfusão dos órgãos, pode ocorrer uma forma específica de injúria sistêmica de reperfusão, que contribui para acentuar o grau da resposta inflamatória.

A CEC, por mecanismos ainda não completamente esclarecidos, se acompanha de um aumento do teor de endotoxinas circulantes. As endotoxinas são estimuladores potentes da ativação do complemento e da ativação das células endoteliais que resultam na produção de moléculas reguladoras da adesão leucocitária e do fator tissular. As endotoxinas são também um potente estimulador da liberação do fator de necrose tumoral pelos macrófagos, o que pode explicar a presença de elevados níveis dessa citoquina em certos pacientes, após a CEC. Admite-se que o aumento transitório das endotoxinas deve-se à associação do stress da perfusão, à inibição da função das células de Kupffer e ao aumento da absorção de bactérias intestinais. O resultado da presença das endotoxinas é o aumento do grau da resposta inflamatória, após a perfusão [22].

Produtos da ativação do complemento, como o C3a e o C5a aumentam substancialmente no sangue, à partir do início da CEC. Estes produtos, por seu turno, tem a capacidade de produzir extravasamento capilar, degranulação dos neutrófilos e a expressão de moléculas de adesão dos neutrófilos nas superfícies das plaquetas e das células endoteliais [22, 23].

A liberação de citoquinas pró-inflamatórias (fator de necrose tumoral, interleucina-1, interleucina-6 e interleucina-8) tem grande importância, durante a CEC. Os níveis plasmáticos da interleucina-6 e da interleucina-8 aumentam acentuadamente após a perfusão e alcançam seu pico após 3 a 24 horas. Parece que os níveis alcançados tem relação com a duração do clampeamento aórtico [11,22].

Admite-se que os mecanismos de ativação endotelial compreendem duas fases. Na primeira fase, dita imediata, a degradação dos produtos do complemento inicia a adesão dos neutrófilos mediante a liberação, pelo endotélio, de moléculas que estimulam a adesão leucocitária; esta fase é relativamente curta. Na segunda fase, que ocorre algumas horas após o estímulo dos mediadores inflamatórios, o endotélio produz certas proteinas, como a selectina E e outros agentes estimulantes da adesão leucocitária [24], que produzem mais adesão e induzem à produção de mais selectinas e outros fatores ou "genes" de ativação leucocitária e tissular. As principais proteinas da segunda fase de ativação, que estimulam a adesão leucocitária são a selectina-E, o mediador da ativação do complemento e a interleucina-8.

O reconhecimento dos fatores que produzem a ativação endotelial é primordial para o estabelecimento dos métodos que poderão eventualmente prevenir o desenvolvimento da RISO, em consequência do uso da circulação extracorpórea.

ATIVAÇÃO DOS LEUCÓCITOS

Durante a circulação extracorpórea os leucócitos são, em parte, sequestrados da circulação. Muitos leucócitos aderem aos tubos do circuito, outros são destruidos e, em consequência, liberam certos fatores do seu interior para o plasma. Os fatores liberados dos leucócitos podem produzir injúria endotelial, com comprometimento de importantes funções daquela camada de revestimento interno dos capilares.

Os leucócitos são essenciais aos mecanismos de defesa do organismo contra as infecções; a circulação extracorpórea inibe significativamente a sua propriedade de fagocitose dos germes invasores do organismo [25,26]. A diminuição dos leucócitos durante a perfusão, é maior que a das plaquetas [27]; também é maior com os oxigenadores de bolhas que com os oxigenadores de membranas, devido à interface com o gás. Ao final da perfusão a concentração de leucócitos é maior no átrio direito que no esquerdo, em consequência do sequestro de leucócitos pelo sistema capilar pulmonar [9,10].

A participação dos leucócitos nos mecanismos produtores da RISO deve-se essencialmente aos neutrófilos, linfócitos e aos monócitos. Os basófilos e eosinófilos participam de outros tipos de reações do organismo.

Há evidências da ativação imediata dos neutrófilos na presença das anafilatoxinas produzidas pela cascata do complemento, como a fração C5b [14]. A interação entre o endotélio vascular e os neutrófilos, com consequente liberação de uma variedade de agentes pró-inflamatórios, é considerada um fator primordial, na produção da RISO. Os neutrófilos são produtores de diversas citoquinas esenciais aos mecanismos da inflamação, como a interleucina-1, interleucina-6, interferon, fator estimulante do crescimento e o fator de necrose tumoral.

Os leucócitos sequestrados na circulação pulmonar e na microcirculação de diversas outras regiões produzem e liberam mediadores tóxicos, que contribuem para a produção da lesão endotelial. Ambas as células, endotélio e leucócitos, liberam substâncias que atuam reciprocamente, e potenciam a ativação de ambos os grupos celulares. As moléculas de adesão endotelial, como a selectina-E e a ICAM-1, aumentam na presença da inflamação. Em resposta ao estímulo das moléculas do endotélio, os neutrófilos secretam certos produtos citotóxicos, como enzimas proteolíticas e radicais livres.

Os monócitos são ativados mais lentamente que os demais tipos de leucócitos. Entretanto, os monócitos aderidos aos tubos dos circuitos demonstram grande ativação, quando examinados cerca de seis horas após a recirculação. Estes leucócitos também liberam citoquinas pró-coagulantes, pró-inflamatórias e anti-inflamatórias; os monócitos ativam a via extrínseca da coagulação [14].

A endotoxemia e outros fatores da CEC são estímulos potentes da liberação de citoquinas pró-inflamatórias. A adesão dos neutrófilos ao endotélio é crucial na liberação de um conjunto de mediadores inflamatórios de alta potência, implicados, pelo menos em parte, na produção da injúria de determinados órgãos que acompanha a RISO [28].

A elevação dos leucócitos após a circulação extracorpórea parece ter relação com a diminuição dos níveis das imunoglobulinas e do complemento, e pode persisitir até por vários dias, embora a capacidade funcional do mecanismo de defesa celular esteja deprimida.

Fransen [29] e colaboradores, demonstraram que a resposta inflamatória secundária ao estímulo da CEC se acompanha de ativação precoce dos neutrófilos, ao contrário da resposta inflamatória ao procedimento cirúrgico, observada nos pacientes operados sem o auxílio da CEC. Os achados de Brasil [30] e colaboradores, também demonstram a presença do fator alfa de necrose tumoral em 60% dos pacientes submetidos à revascularização do miocárdio com CEC, enquanto nos pacientes operados sem CEC, não houve detecção daquele fator.

ATIVAÇÃO DAS PLAQUETAS

A maioria das plaquetas funcionantes está em circulação, enquanto aproximadamente 25a 30% do seu total, encontram-se sequestradas no baço. No início da circulação extracorpórea, um grande número de plaquetas adere às superfícies do circuito extracorpóreo [31]. Uma outra quantidade de plaquetas é sequestrada, principalmente no fígado, e liberada em circulação, apenas ao final da perfusão, enquanto outras são destruidas. As plaquetas que aderem ao circuito e as que permanecem em circulação durante a perfusão, se mantém inativadas por várias horas, não sendo úteis à hemostasia e à coagulação do sangue.

As plaquetas expressam uma variedade de moléculas na sua superfície que mediam as suas funções hemostáticas e inflamatórias. Kondo e cols [32]. demonstraram que após 120 minutos de perfusão os níveis da glicoproteina GPIb, receptora do fator von Willebrand e importante na interação das plaquetas com o endotélio, estão reduzidos a cerca de 64% (± 26%) dos níveis pre-bypass.

As plaquetas destruidas liberam diversas substâncias vasoativas no plasma, das quais a principal é o tromboxano A2, que se constitui no mais potente vasoconstritor conhecido; esta substância é em grande parte, responsável pela vasoconstrição que acompanha a circulação extracorpórea [33].

A diminuição das plaquetas logo no ínício da perfusão, ocorre tanto quando se usam oxigenadores de bolhas como de membranas. Nos oxigenadores de membranas, após a queda inicial das plaquetas, uma parte é recuperada o que sugere que, com relação ao sequestro e inativação de plaquetas, os oxigenadores de membranas apresentam um melhor comportamento [34].

A disrupção das membranas das hemácias hemolisadas, libera difosfato de adenosina que é um indutor da agregação plaquetária. A agregação plaquetária, por sua vez, libera mais difosfato de adenosina que continua a promover agregação plaquetária, num círculo vicioso.

Diversos fatores podem afetar as plaquetas, durante a circulação extracorpórea. A hipotermia bloqueia a ativação das plaquetas [35] e inibe a agregação plaquetária "in vitro", além de prolongar o tempo de sangramento "in vivo". A heparina, algumas vezes pode produzir trombocitopenia. A hemodiluição produz a trombocitopenia dilucional, que pode reduzir a concentração de plaquetas em até 30%, durante a circulação extracorpórea [36]. A administração de protamina, após o final da perfusão, produz uma outra redução transitória, de aproximadamente 1/3 do número das plaquetas. Esta redução pode durar até duas horas.

O sangue aspirado no campo operatório, o contato com as superfícies sintéticas do circuito, com o ar e com os tecidos expostos acentuam a deficiência plaquetária. A ativação do complemento e dos granulócitos e a injúria de células endoteliais, produzem vários mediadores inflamatórios e vasoativos, que inativam as plaquetas e impedem o seu funcionamento normal.

A influência das plaquetas ativadas nas alterações da hemostasia que acompanham a CEC é bem apreciada. A participação das plaquetas nos mecanismos da inflamação, contudo, são igualmente importantes. Diversas evidências atestam que as plaquetas aderidas ao endotélio vascular são importantes para a adesão e a transmigração dos neutrófilos. As células endoteliais tem uma molécula de adesão denominada CD40; estudos recentes demonstram que as plaquetas ativadas expressam na sua superfície uma molécula complementar denominada CD40L. Esta proteina transmembrana é estruturalmente relacionada ao fator de necrose tumoral e induz o endotélio a secretar citoquinas e moléculas de adesão. As plaquetas aderidas ao endotélio iniciam o recrutamento dos neutrófilos e dos monócitos [37]. Os neutrófilos podem aderir às plaquetas ativadas através da ação de uma molécula de adesão denominada Mac-1 e de outras proteinas.

A participação das plaquetas nos mecanismos da inflamação evidencia a necessidade de medidas especificamente destinadas a inibir a atividade pró-inflamatória plaquetária, dentre os métodos destinados a minimizar a RISO.

ALTERAÇÕES DAS PROTEINAS PLASMÁTICAS

Ao se iniciar a perfusão, algumas proteinas do plasma adrem aos tubos do circuito, seletivamente, na seguinte ordem de importância: fibrinogênio, gama-globulinas, outros fatores da coagulação e, finalmente, as lipoproteinas. As proteinas que aderem aos circuitos permanecem em menor quantidade, no sangue circulante. A redução do fibrinogênio, por adesão aos tubos do circuito e desnaturação, é um fator importante nos transtornos da coagulação, após a neutralização da heparina. Além do fibrinogênio, a protrombina, o fator V e o fator VIII, podem estar diminuidos [38].

A interação entre as proteinas, as plaquetas e os equipamentos, depende das propriedades químicas e das características físicas dos materiais usados na sua construção.

ATIVAÇÃO DOS SISTEMAS PROTEICOS ESPECÍFICOS

Uma das reações mais importantes do organismo desencadeada pela circulação extracorpórea é a resposta inflamatória sistêmica ou generalizada que, em linhas gerais, corresponde ao antigo conceito de "síndrome pós-perfusão". Kirklin [9] e diversos outros autores [39], tem estudado o assunto em profundidade.

Logo após o início da perfusão, quando o sangue entra em contato com as superfícies estranhas do circuito e dos oxigenadores, ocorre um processo de ativação de determinados sistemas de proteinas do plasma, que tem relação com o tempo de duração do procedimento. Esses sistemas são parte de um sistema humoral mais amplo, o chamado sistema humoral amplificado, que reage aos estímulos locais, perpetua a sua reação e exacerba a resposta do organismo. A ação das diversas proteinas ativadas desencadeia no organsimo uma resposta inflamatória, caracterizada por aumento da permeabilidade vascular, formação de edema, leucocitose, febre, vasoconstrição periférica, hemólise e maior suscetibilidade às infecções, disfunção pulmonar e renal [9,38,39,40]. Alguns dos elementos da síndrome pós-perfusão, como os distúrbios hemorrágicos e a insuficiência renal, podem ser aparentes logo ao final da perfusão, enquanto outros podem ser manifestos apenas no pós-operatório imediato.

A maioria dos pacientes submetidos à circulação extracorpórea apresenta pequenas evidências da resposta inflamatória generalizada, produzida pela ativação dos sistemas proteicos específicos. Uns poucos pacientes, contudo, apresentam uma reação exacerbada, exteriorizando todos os sinais clínicos da síndrome, especialmente as crianças de baixo peso [9,38].

Os principais sistemas proteicos do plasma sanguíneo, envolvidos naquela reação inflamatória são, o sistema da calicreina ou das cininas, o sistema de coagulação, o sistema da fibrinólise e o sistema do complemento. Além desses quatro sistemas principais, admite-se o comprometimento de outros sistemas proteicos específicos, cuja participação, contudo, ainda não é bem conhecida.

ATIVAÇÃO DO SISTEMA DA CALICREINA OU DAS CININAS

O contato do sangue com as superfícies não endoteliais dos circuitos e dos oxigenadores, imediatamente ao se iniciar a circulação extracorpórea, ativa o fator Hageman ou fator XII, do sistema de coagulação do sangue. O fator XII ativado, por sua vez, ativa a cascata da calicreina, que resulta na produção da bradicinina. Esta, aumenta a permeabilidade vascular e dilata as arteríolas. Elevados níveis de bradicinina circulante, já foram demonstrados, durante a circulação extracorpórea [41,42]. O fator XII sofre alterações estruturais moleculares e liga-se à um cininogênio de elevado peso molecular; o complexo fator XII/cininogênio adquire a propriedade de aderir às superfícies. O cininogênio libera a calicreina e a bradicinina.

A calicreina participa das reações que levam à inflamação, de várias maneiras. A calicreina estimula a ativação dos neutrófilos; estes, por seu turno produzem outros agentes pró-inflamatórios, como a elastase e outras enzimas proteolíticas e radicais livres de oxigênio. Além disso, a calicreina e a bradicinina estimulam o sistema fibrinolítico.

A bradicinina é quase inteiramente metabolizada nos pulmões e, como os pulmões estão excluidos da circulação na maior parte do tempo de perfusão, a sua metabolização é escassa. A bradicinina induz a liberação do ativador tissular do plasminogênio (tPA) pelo endotélio [10]. As crianças de baixo peso corporal, tem mais dificuldades de eliminar a bradicinina [43].

Uma outra gama de elementos proteicos surge da desnaturação de certas proteinas plasmáticas, principalmente nos oxigenadores de bolhas. Os subprodutos da ativação das cininas, são também proteinas que, quando ativadas, podem lesar as membranas celulares ou promover agregação dos leucócitos [44].

ATIVAÇÃO DO SISTEMA DE COAGULAÇÃO

A heparina exerce o seu efeito anticoagulante, bloqueando a fase final da cascata da coagulação do sangue. O fator Hageman ativado, contudo, excita as fases iniciais da cascata da coagulação e, embora são se formem coágulos, alguns fatores são consumidos e seu teor no sangue se reduz. O fibrinogênio pode ser ativado, à partir do fibrinopeptídeo A. Em consequência, podem se formar monômeros da fibrina e a trombina pode penetrar na microcirculação, contribuindo para a produção da reação inflamatória [7]. Outras anormalidades do sistema de coagulação podem ser produzidas pela hemodiluição dos fatores de coagulação, pela sua desnaturação e pela adsorção do fibrinogênio nas superfícies internas do circuito. A hemodiluição reduz todos os fatores da coagulação; o uso prolongado de um oxigenador de bolhas e dos aspiradores contribui para aumentar as alterações de determinados fatores de coagulação; a adsorção do fibrinogênio e outras proteinas na superfície interna dos tubos, e a deposição de plaquetas nessa camada de revestimento proteico, são contributivos na geração dos defeitos da coagulação. Dependendo da temperatura, certos processos enzimáticos podem determinar a ativação sequencial de alguns fatores da coagulação. A formação da fibrina também se altera em proporção à redução da temperatura [45]. Ambas as vias do sistema de coagulação, extrínseca e intrínseca, são ativadas e participam da gênese da RISO, durante a circulação extracorpórea.

ATIVAÇÃO DO SISTEMA FIBRINOLÍTICO

Os mesmos mecanismos de ativação dos sistemas anteriores, ativam o sistema fibrinolítico e, os seus produtos tendem a fracionar ou digerir proteinas do sistema de coagulação. A anticoagulação inadequada, pode produzir fibrinólise [46]. A atividade fibrinolítica é induzida pela liberação do ativador t-PA do plasminogênio tissular e da membrana endotelial [47]. A liberação em grandes quantidades de produtos dos granulócitos, do t-PA e das cininas, pode ser medida durante a circulação extracorpórea.

Em um procedimentorelativamente curto, de duração inferior a uma hora, não se notam proporções significativas de fibrinólise. Entretanto, alguns pacientes podem apresentar sequelas hemostáticas importantes, com sangramento capilar, lise do coágulo e interferência na formação da fibrina [48].

ATIVAÇÃO DO SISTEMA DO COMPLEMENTO

O sistema do complemento é formado por um grupo de glicoproteinas circulantes que formam a matriz do organismo contra insultos imunológicos e de outras naturezas. O fator Hageman, nas mesmas circunstâncias já descritas, ativa o sistema do complemento e, quanto mais prolongada a perfusão, tanto maior a ativação desse sistema, expressa pela concentração plasmática das frações C3, C3a e C4 [10,14,49]. A ativação do sistema do complemento pode seguir as duas vias, clássica e alternativa.

A via alternativa é predominantemente envolvida na ativação do complemento pelos biomateriais. O componente C3 liga-se às superfícies não endoteliais e libera o C3a, que funciona como um agente quimiotático. O restante do C3 liga-se à properidina para produzir uma enzima proteolítica que ativa o C5 e, assim por diante. Os produtos do C3 parecem ser liberados em maiores quantidades que os demais. As frações do complemento liberadas em circulação, aumentam a permeabilidade vascular e produzem o aumento da água extravascular.

A plasmina livre também contribui para ativar o sistema do complemento.

Procedimentos cirúrgicos que não utilizam a circulação extracorpórea, também se acompanham de alguma elevação dos produtos da ativação do complemento, porém em menor grau.

A ativação dos diversos elementos celulares e proteicos origina um complexo sistema bioquímico constituido por agentes pró-inflamatórios e agentes anti-inflamatórios [50]. É possível que a intensidade da reação resultante, também dependa do predomínio da ação dos agentes pró-inflamatórios.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Os produtos da ativação dos sistemas proteicos do plasma atuam, principalmente, ao nível das membranas endoteliais da microcirculação.

Os leucócitos, os mastócitos e outras células, bem como as plaquetas, tendem a formar grumos celulares capazes de obstruir capilares, dificultando a circulação em diversos órgãos.

Algumas proteinas de degradação tem efeitos vasoconstritores potentes ao nível da microcirculação; outras, lesam as membranas celulares, liberando produtos do interior das células que podem ser tóxicos ou também vasoconstritores.

O conjunto das alterações que resultam da ativação dos sistemas humorais, pode produzri distúrbios da coagulação e depressão da função de diversos órgãos.

As manifestações clínicas podem ser muito leves ou inexistentes ou, ao contrário, o quadro clínico pode ser grave, com o aparecimento de disfunção pulmonar, diversos gráus de insuficiência renal, discrasias sanguíneas severas, vasoconstrição e acidose metabólica importante, retenção de líquido no interstício e formação de edema, febre, leucocitose e aumento da suscetibilidade ao desenvolvimento de infecções.

As crianças de baixo peso são muito suscetíveis à lesão endotelial, que aumenta a permeabilidade capilar e permite o desenvolvimento de edema generalizado, inclusive do sistema nervoso central.

Na prática, os pacientes submetidos à circulação extracorpórea apresentam algum gráu de injúria pulmonar; a exteriorização clínica depende da reserva pulmonar pré-operatória do paciente. A injúria pulmonar tem, na sua origem, um somatório de fatores, como a ativação dos neutrófilos e sua degranulação, e a injúria das células endoteliais, que desencadeia uma série de eventos cujo resultado é a insuficiência pulmonar, de maior ou menor intensidade.

A repercussão sobre a circulação coronariana e o miocárdio pode determinar gráus diversos de comprometimento funcional, com baixo débito cardíaco. A assiciação das formas mais severas da resposta inflamatória generalizada com o baixo débito cardíaco não é rara. Por sua vez, um débito cardíaco adequado favorece a eliminação mais rápida dos agentes nocivos e ajuda a limitar os efeitos das "toxinas" sobre o organismo.

O comprometimento da função hepática pode levar à insuficiência hepática franca, com icterícia clínica ou pode se manifestar pela metabolização lenta das drogras administradas.

PREVENÇÃO E TRATAMENTO

Sob o ponto de vista prático, a resposta inflamatória do organismo à circulação extracorpórea pode apenas ser minimizada. Existem evidências que demonstram que nos pacientes com débito cardíaco adequado no pós-operatório imediato, os efeitos deletérios da perfusão são fugazes, provavelmente devido à rápida eliminação dos restos proteicos ativos, pelo organismo.

Os oxigenadores de membranas produzem a ativação menos intensa de todos os sistemas proteicos, em comparação aos oxigenadores de bolhas. A administração de metilprednisolona, na dose de 30 mg/Kg de peso, vinte minutos antes da perfusão, com oxigenadores de bolhas parece eliminar a diferença em relação aos oxigenadores de membranas.

Estudam-se no presente, drogas como a aprotinina, que inibe a calicreina, e outras, em busca de inbidores efetivos da ativação dos sistemas proteicos.

Buscam-se, também, melhorar as relações entre o sangue e os equipamentos, pelo revestimento dos materiais com heparina, durante o processo de polimerização ou com camadas lipídicas múltiplas, na tentativa de simular o ambiente endotelial.

Algumas tentativas de revestir o circuito com albumina humana ou outras proteinas, para evitar o sequestro das plaquetas, não foram conclusivas nos seus efeitos, devido à multiplicidade de fatores envolvidos na reação do organismo.

A ministração criteriosa da perfusão, com adequados fluxos sanguíneos e oxigenação dos tecidos, evitando os desvios do equilíbrio ácido-base e com mínimo traumatismo ao sangue, pode ser importante na prevenção daquelas reações.

O tratamento depende da exteriorização clínica e dos órgãos mais afetados e se resume em manter a função cardíaca adequada, com apoio farmacológico ou mecânico, diuréticos, respiração mecânica prolongada, ultrafiltração para a remoção do excesso de líquidos no interstício e diálise peritonial ou hemodiálise, quando a insuficiência renal é manifesta, além de ampla cobertura antibiótica.