Trabalho original publicado pelos pesquisadores do Institute for Clinical Pharmacology at the Pharmazentrum Frankfurt, University Hospital, Frankfurt, Germany.

O manuseio perioperatório de pacientes cronicamente anticoagulados e de pacientes submetidos à terapia antiplaquetária constitui um problema médico complexo. Esta revisão considera as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas das drogas antiplaquetárias e anticoagulantes comumente usadas com especial ênfase na perda do efeito após a interrupção e nas estratégias de contrabalanceio (antídotos) possíveis. Estas drogas são a aspirina (ácido acetilsalicílico), a ticlopidina/clopidogel, abciximab, tirofibran e eptifibatide, heparina (não fracionada e de peso molecular baixo), warfarin e inibidores diretos da trombina.

Uma vez que os mecanismos farmacológicos de algumas dessas drogas são baseados em seus efeitos irreversíveis ou lentamente reversíveis, o seu perfil farmacocinético não é necessariamente preditivo do seu perfil farmacodinâmico. Existe uma relação estreita e direta entre a concentração plasmática e os efeitos observados nos inibidores da glicoproteina GP IIb/IIIa - tirofiban e eptifibatide, com uma rápida dissociação do receptor e para os inibidores diretos da trombina (hirudina e argatroban). Para os demais compostos, a concentração da droga no plasma e os efeitos farmacodinâmicos não correlacionam em virtude, por exemplo, da ligação irreversível com o seu receptor (aspirina, clopidogrel e abciximab), da inibição da geração de um subgrupo de fatores da coagulação com velocidades de regeneração e degradação diferentes (cumarínicos) ou da ligação duradoura às paredes vasculares (heparinas).

A cirurgia em pacientes sob anticoagulantes ou sob terapia antiplaquetária pode ser assim categorizada: (1) eletiva versus urgente e (ii) com CEC versus sem CEC. A monoterapia com clopidogrel ou aspirina não precisa ser interrompida na cirurgia eletiva sem CEC e a interrupção temporária do warfarin deve ser acompanhada do uso pre-operatório de heparina intravenosa somente nos pacientes de alto risco. A vitamina K como um antídoto para o warfarin deve ser usada apenas subcutaneamente e somente em cirurgia de urgência ou emergência. Na cirurgia eletiva com CEC (revascularização do miocárdio), recomenda-se interromper a aspirina por 7 dias no pré-operatório em pacientes com um perfil de baixo risco. Os pacientes que requerem cirurgia com CEC urgente (por exemplo, após falência de angioplastia com ou sem implante de stents) são habitualmente pré-tratados com vários agentes antiplaquetários (como a aspirina e clopidogrel, junto com um inibidor da GP IIb/IIIa) e juntamente com heparina de baixo peso molecular. Com um planejamento criterioso, a cirurgia cardíaca de urgência ou de emergência pode ser realizada com segurança nesses pacientes. Retardar a cirurgia por 12 horas nos pacientes tratados com abciximab deve ser considerado, sempre que possível. As doses standard de heparina devem ser dadas para alcançar a anticoagulação ótima para a CEC. O uso profilático da aprotinina (intra e pós-operatória), os ácidos aminocaproico e tranexâmico deve ser considerado. O uso ou a substituição precoce de plaquetas devem ser iniciados quando houver indicação clínica.

REFERÊNCIA

Harder S, Klinkhardt U, Alvarez JM. Avoidance of Bleeding During Surgery in Patients Receiving Anticoagulant and/or Antiplatelet Therapy : Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations. Clin Pharmacokinet. 2004;43(14):963-81.

O efeito da hipóxia sobre a eritropoiese foi observado desde 1890, após constatar-se o aumento dos eritrócitos no sangue circulante dos indivíduos que participavam de uma expedição à regiões de grande altitude no Perú. O termo eritropoietina foi criado em 1906, para descrever a existência de um fator humoral capaz de controlar a produção dos glóbulos vermelhos.

A eritropoietina é um hormônio de glicoproteinas endógenas que atua como um estímulo primário à formação de hemácias. A eritropoietina é sintetizada pelos rins em resposta à hipóxia tissular, percorre a corrente sanguínea até a medula óssea onde aumenta a velocidade e a magnitude da produção de eritrócitos. A forma sintética da eritropoietina existe desde 1987 para o tratamento de algumas formas de anemias, como a que ocorre nos portadores de insuficiência renal crônica. O sucesso obtido com o emprego da eritropoietina sintética permitiu ampliar a sua gama de indicações.

A eritropoietina endógena é uma molécula glicoproteica contendo 165 aminoácidos, cuja sequência é a mesma entre várias espécies de mamíferos; além disso, a eritropoietina natural é completamente interativa entre as diversas espécies. A molécula não tem similaridade com outras proteinas plasmáticas mas parece apresentar alguma similaridade com um grupo de citoquinas incluindo o hormônio do crescimento, a prolactina e a interleucina-6, dentre outras.

Durante a vida fetal, o fígado parece ser o principal produtor de eritropoietina; mas, ao final da gestação os rins assumem a sua produção, que se continua pela vida adulta. Cerca de 75-90% da eritropoietina de um indivíduo é produzida pelos rins e o restante é de produção hepática.

O estímulo fisiológico para a produção da eritropoietina é a hipóxia ou a redução da disponibilidade de oxigênio para os tecidos determinada pela capacidade de transportar oxigênio, pela tensão de oxigênio e pela afinidade do sangue pelo oxigênio. Quando a capacidade de transportar oxigênio está reduzida, a produção de eritropoietina aumenta. A redução da tensão de oxigênio tem um efeito exponencial no aumento da produção de eritropoietina.

Os níveis de eritropoietina no soro aumentam cerca de duas a seis horas após o insulto que originou a hipóxia e o pico da produção ocorre entre 12 a 72 horas e a magnitude da elevação depende da intensidade da hipóxia. Alguns agentes farmacológicos podem afetar a produção da eritropoietina endógena, como por exemplo os agonistas beta-adrenérgicos. Estes são capazes de aumentar a produção da eritropoietina enquanto que os bloqueadores beta adrenérgicos podem inibir a produção do hormônio.

A eritropoietina sintética é administrada por via venosa, embora também possa ser administrada por injeção subcutânea, na dose de 300 a 500 U/kg para elevar a produção de glóbulos vermelhos em pacientes candidatos à revascularização do miocárdio e nos quais se planeja a realização do procedimento sem o emprego de transfusão de sangue ou derivados. Os pacientes apresentam uma rápida resposta, demostrada pela elevação do hematócrito e pelo aparecimento de hemácias jovens na circulação.

Um ciclo de tratamento com a eitropoietina sintética pode custar em torno de R$ 500,00 (quinhentos reais), em um paciente com 70 kg de peso.

O emprego da eritropoietina sintética é um dos componentes dos programas de tratamentos médicos e cirúrgicos destinados a pacientes em que as transfusões de sangue devem ser evitadas. Estes tratamentos na atualidade constituem uma especialidade médico/cirúrgica que, cada vez mais, ganha adeptos, em virtude dos conhecidos inconvenientes do emprego do sangue de doadores.

REFERÊNCIA

Helm RE, Krieger KH. Erythropoietin in Cardiac Surgery. In: Krieger KH, Isom OW. Blood conservation in cardiac surgery. Springer, New York, 1998.

O clopidogrel é um potente inibidor da agregação plaquetária usado concomitantemente com as intervenções coronárias percutâneas e em pacientes com síndromes coronárias agudas. Os seus efeitos favoráveis na prevenção da formação de trombos podem acarretar efeitos deletérios na hemostasia em pacientes submetidos à revascularização coronariana cirúrgica.

MÉTODOS

Os dados foram coletados prospectivamente em 312 pacientes operados em caráter de urgência ou de emergência para a construção de pontes coronárias, no período compreendido entre Julho de 1999 e Abril de 2001, em um centro de atendimento terciário. Os pacientes foram estratificados em 3 grupos: uso de clopidogrel dentro do período de 4 dias antes da operação (n=41), uso continuado de clopidogrel até 5 a 8 dias antes da operação (n=39), e pacientes em que o uso do clopidogrel foi suspenso mais de 8 dias antes da operação ou que nunca fizeram uso da droga (n=232).

RESULTADOS

As características pré-operatórias e intra-operatórias dos pacientes eram similares dentre os 3 grupos. As perdas sanguíneas mediastínicas e pericárdicas através dos drenos torácicos nas primeiras 24 horas foram de 1.044 ± 750 ml no grupo de clopidogrel até 4 dias antes da operação, 528 ± 250 ml no grupo que usou clopidogrel até 5 a 8 dias antes da operação e 573 ± 329 ml no grupo de pacientes que usou clopidogrel até mais de 8 dias antes da operação (p<0.01). As médias de transfusões de sangue e derivados foram de 12.2 ± 15.4 U, 1.2 ± 2.0 e 2.6 ± 5.7, respectivamente (p<0.001). Foram necessárias reoperações por sangramento em 14,6%, 2,6% e 1,7% dos pacientes dos respectivos grupos (p<0.002). A média de permanência no hospital para os três grupos foi de 9 dias, 7 dias e 7 dias, respectivamente (p = 0.018). Não houve diferenças estatísticas nas taxas de mortalidade, infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais, mediastinite ou insuficiência renal, dentre os grupos estudados. A análise multivariada revelou que o uso de clopidogrel dentro de 0 a 4 dias antes da operação foi um preditor independente de risco de transfusão, maior internação na terapia intensiva e maior tempo de permanência hospitalar.

CONCLUSÕES

O clopidogrel administrado dentro de 4 dias da cirurgia de revascularização do miocárdio está associado com um maior sangramento pós-operatório e maior índice de reoperações por hemorragias e, de acordo com modelos multivariados, constitui um risco independente para uma maior necessidade de transfusões de sangue e maiores tempos de internação no CTI e no hospital.

REFERÊNCIA:

Michael W.A. Chu, MDa, Steve R. Wilson, BSa, Richard J. Novick, MDa, Larry W. Stitt, MSb, MacKenzie A. Quantz, MDa. Does Clopidogrel Increase Blood Loss Following Coronary Artery Bypass Surgery?. Ann Thorac Surg 2004;78:1536-1541

Chauhan e colaboradores compararam diferentes doses de ácido tranexêmico em 150 crianças portadoras de cardiopatias congênitas cianóticas consecutivamente operadas. As crianças foram randomicamente distribuídas em 5 grupos de 30. O grupo A serviu de controle. O grupo B recebeu 50 mg/kg de ácido tranexâmico na indução anestésica. O grupo C recebeu 10 mg/kg na indução anestésica e outra dose igual após a administração da protamina. O grupo D recebeu 10 mg/kg na indução anestésica, 10 mg/kg durante a perfusão e 10 mg/kg após a protamina. O grupo E recebeu 20 mg/kg na indução e novamente após a protamina. O grupo controle (não recebeu o ácido tranexâmico) teve o maior tempo até o fechamento do esterno, a maior perda sanguínea nas primeiras 24 horas e a maior necessidade de transfusões de sangue e seus produtos. Dentre os 4 grupos que receberam o ácido tranexâmico, o grupo D (dose tripla) teve os melhores resultados, seguido do grupo E (dose dupla). O grupo B (dose única) teve os piores resultados dentre os grupos que receberam o ácido tranexâmico.

Os resultados obtidos pelos pesquisadores recomendam que uma droga de baixo custo, como o ácido tranexâmico, seja usada durante a correção cirúrgica de cardiopatias congênitas cianóticas em um protocolo bastante simples:

1. Administrar ácido tranexâmico (Transamin) na dose de 10 mg/kg na indução anestésica,
2. Administrar outra dose de 10 mg/kg durante a circulação extracorpórea, e
3. Administrar uma terceira dose de 10 mg/kg após o final da administração da protamina.

O ácido tranexâmico inibe os fenômenos da fibrinólise que acompanham os complexos mecanismos que levam aos distúrbios da hemostasia e da coagulação que acompanham os procedimentos de circulação extracorpóres, especialmente em pacientes cianóticos, como bem exemplifica o presente estudo.

REFERÊNCIA:

Sandeep Chauhan, MD, Akshay Bisoi, MCh1, Neeraj Kumar, MD, Dinesh Mittal, MS1, Shailaja Kale, MD, Usha Kiran, MD, Panangipalli Venugopal, MCh1. Dose Comparison of Tranexamic Acid in Pediatric Cardiac Surgery. Asian Cardiovasc Thorac Ann 2004;12:121-124

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