PREDICTORES DE LA RESISTENCIA A LA HEPARINA EN LOS PACIENTES SOMETIDOS A CIRUGIA DE BYPASS CORONARIO.

La resistencia a la heparina (RH) ha sido reportada en muchos pacientes a los que se le realizó cirugía cardíaca. [1-8] La incidencia de este fenómeno está aumentando [7] y preocupando cada vez mas, ya que puede ser el factor que induzca serias complicaciones, que van desde disturbios subclínicos en la cascada de la coagulación sin ninguna repercusión clínica hasta una severa coagulopatía o peor aún, una coagulación intraoperatoria catastrófica del circuito del bypass cardiopulmonar.[1,7,8]

La causa de la RH parece ser multifactorial, ya que incluye la deficiencia de antitrombina III (AT-III) deficiencia inducida por la administración preoperatoria de heparina, [9] la trombocitopenia,[10] el aumento de la actividad del factor VIII, [11] el uso preoperatorio del balón de contrapulsación intra-aórtico (IABP) [7] y la endocarditis.[5]

Sin embargo, hasta el momento actual, no hay un claro reconocimiento de los factores preoperatorios que pueden desencadenar una RH. Estudios previos han mostrado resultados conflictivos y que probablemente han estado influenciados por una falta de homogeneidad y del tamaño de la población en estudio. La intención de este estudio fue identificar los factores preoperatorios que pueden predecir RH en los pacientes a los cuales se le realizará cirugía de bypass coronario (CABG).

METODOLOGIA

Este ha sido un estudio prospectivo que ingresó los datos de 200 pacientes consecutivos en lista quirúrgica para realizar cirugía de bypass coronario en nuestra Institución, en un lapso de 2 meses. Los criterios de exclusión fueron el conocimiento previo de la presencia de enfermedades de la coagulación, operaciones combinadas, operaciones de emergencia o el uso del balón de contrapulsación en el preoperatorio. Los datos recolectados incluyeron: demografía, tipo de terapia anticoagulante o antiagregante en el preoperatorio, presencia de diabetes o la utilización de medicamentos para el tratamiento de la diabetes, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) basal, tiempo de protrombina (PT), AT-III, tiempo de coagulación activado y conteo plaquetario.

Con respecto al uso de Heparina en el preoperatorio, nuestros pacientes han recibido por vía subcutánea dosis diarias en un rango entre 5.000 y 25.000 Unidades Internacionales fraccionadas en dos o tres dosis diarias por lo menos durante 7 días y hasta el día de la operación o de lo contrario por vía endovenosa, en dosis de 24.000 unidades, en infusión continua por lo menos 3 días antes y hasta el día de la operación. En este grupo de pacientes ninguno recibió heparina de bajo peso molecular.

LABORATORIO

aPTT está expresada en segundos, PT está expresada como porcentaje de un pool de plasma humano normal que representa el 100%. AT-III fue medida por medio de una curva de calibración preparada por dilución seriada de un pool de plasma humano normal, y expresada como porcentaje de actividad. Todas las determinaciones fueron llevadas a cabo en el mismo laboratorio con un coagulómetro Sysmex CA-6000 (TOA Medical Electronics, Milan, Italia). Las determinaciones de TCA se realizaron con un equipo Hemochron 801 D (Internacional Technidyne Corp., Edison, NJ, USA) a partir de una muestra de sangre no heparinizada tomada de una línea venosa central (muestra basal) o directamente del circuito de bypass cardiopulmonar (durante la CEC).

MANEJO INTRAOPERATORIO

Todos los pacientes fueron operados con anestesia general inducida con tiopental sódico 3 mg/Kg y fentanilo 100 µg; una vez conseguido un adecuado bloqueo neuromuscular (bromuro de pancuronio 0,1 mg/Kg) se intubó la traquea. La anestesia general fue mantenida con una infusión endovenosa continua de fentanilo (10 µg/kg/hora), droperidol (0,15 mg/Kg/hora) y bromuro de pancuronio (0,07 mg/Kg/hora). Se agregó a la mezcla inhalada Isofluorane 1 al 1,5% según necesidad para el control hemodinámico. El bypass cardiopulmonar se realizó con una bomba de rodillos, oxigenadores de fibra hueca, flujo continuo y una hipotermia moderada a 32 grados centígrados. El cebado del circuito se realizó con 700 ml de una solución de gelatina (Eufusin; Bieffe Medical, Modena, Italia) y 200 ml de solución de trihidroximetilaminometano. No se administraron drogas antifibrinolíticas durante la operación.

Inmediatamente después de la inducción de la anestesia se tomaron muestras de sangre para la determinación de TCA, aPTT, PT y conteo plaquetario. Se administró una dosis inicial de 300 Unidades de heparina por kilo de peso, la heparina era extraída del intestino porcino, y fue inyectada por la vía central venosa, 10 minutos antes de la iniciación de la CEC. Luego de 5 a 10 minutos se determino el primer ensayo de TCA, y luego se midió el TCA cada 20 minutos.. Se consideró que un TCA inicial de 450 segundos era satisfactorio para la iniciación de la CEC.

Si la TCA, durante la perfusión, caía por debajo de ese valor, se administraba una dosis adicional de 80 unidades de heparina por kilo de peso y se volvía a medir la TCA. Si esta no excedía el valor de 450 segundos, se administraba 1000 Unidades Internacionales de concentrado purificado de AT-III (Kybernin, Behringwerke AG, Marburg, Alemania) con el fin de mejorar la acción de la heparina, de acuerdo a nuestro protocolo estándar.6 Una vez finalizada la CEC, la heparina era revertida con cloruro de protamina en una relación de 1 a 1 de la dosis inicial de heparina, sin tener en cuenta las dosis adicionales de heparina administrada.

ESTADÍSTICAS

Se definió la resistencia a la heparina con alguno de estos criterios:
1. Uno o mas valores de TCA menores de 400 segundos luego de la heparinización.
2. Necesidad de administrar AT-III purificado

Los datos preoperatorios fueron sometidos a un analisis multivariado para valorar su significación para determinar la Resistencia a la Heparina. Los datos categóricos se expresan como frecuencia y han sido testeados usando la prueba de Pearson X² , las variables continuas han sido expresadas como media ± un desvío estándar de la media (SD) y testeadas con el test de Student's t-test para datos no apareados. Los factores asociados con una Resistencia a la Heparina con un valor de p = 0.1 en el análisis univariado fueron ingresados a un análisis de regresión logística multivariado. Las variables binarias independientes fueron ingresadas directamente como variables contínuas, y se determinaron puntos de corte apropiados para distribuir los valores en categorías utilizando una técnica de graficación en dos ejes (scatterplot).[12] Los datos fueron luego ingresados en un análisis de regresión logística multivariado siguiendo un modelo por etapas. Los factores asociados con una Resistencia a la Heparina con una p < 0,05 en el análisis multivariado, se considero que eran predictores de RH. El análisis estadístico se realizó utilizando el software SPSS-PC versión 5.0.1; SPSS Inc, Chicago, IL, USA).

RESULTADOS

Cincuenta y tres (26%) de los 200 pacientes tenían criterios para clasificarlos como de Resistencia a la Heparina. Las características demográficas y de los patrones de coagulación preoperatorios de los pacientes normales y de los que tenían RH se presentan en la Tabla 1.

De la comparación resulta que los pacientes con Resistencia a la Heparina fueron significativamente de mas edad, recibieron heparina subcutánea o endovenosa con mas frecuencia, han tenido concentración de AT-III menor y un conteo plaquetario significativamente mayor. Los puntos de dicotomización, utilizando la técnica de graficación en dos ejes suavizada, fueron Edad = 65, AT-III = 60% y conteo plaquetario = 300.000 plaquetas/mm3. Estas variables fueron ingresadas en un análisis de regresión logística multivariado. El modelo logístico encontró que la edad, la administración de heparina previa a la cirugía, sea por vía subcutánea o endovenosa, los niveles de AT-III y el conteo plaquetario fueron estadísticamente significativos en cuanto a su relación con la Resistencia a la Heparina. (Tabla 2)

COMENTARIOS

La incidencia de la resistencia a la Heparina en nuestra población es comparable a las reportadas previamente en la literatura. Cloyd y asociados8 definen como una "heparinización inadecuada" cuando el TCA es menor de 400 segundos luego de una dosis de carga de Heparina de 300 Unidades por Kg de peso, y encuentran esta condición en el 30% de una población de pacientes coronarios electivos. Staples y colaboradores [7] definen a la Resistencia a la Heparina como una condición en la cual el TCA es menor de 480 segundos luego de una carga de heparina de 500 unidades por kilo de peso. Este autor encuentra esta condición en el 22% de la población de pacientes no seleccionados que van a recibir cirugía cardíaca.

Se han identificado cinco predictores de RH, aunque dos de ellos son alternativos (heparina subcutánea/heparina endovenosa), en consecuencia solo una combinación de 4 factores es posible. Computando la ecuación de regresion logística, se puede valorar el riesgo de RH en presencia de cada predictor. Cuando los cuatro predictores estan presentes el riesgo de RH es de 99%, en tanto que en ausencia de todos ellos el riesgo cae al 10%. (Tabla 3)

Durante la CEC la actividad de la AT-III disminuye de niveles normales a cerca del 40%, y se recupera solo parcialmente luego de la administración de protamina.[13] Los niveles de AT-III circulante afectan en forma importante la respuesta del TCA a la heparina, sin importar si el reactivo es celita o kaolin.[14] Teniendo en cuenta estas consideraciones, los niveles de AT-III deberían correlacionar en forma significativa con la RH o cualquier otro índice de sensitividad en la clínica: a pesar de ello aun existen opiniones controvertidas. Marciniak y Glockerman [15] dicen que la depleción de los niveles plasmáticos de AT-III reduce la efectividad de la heparina; por el contrario, Esposito y colaboradores [1] no pueden demostrar ninguna correlación al respecto. El dosaje de AT-III tiene una muy amplia variación dentro del rango normal ya que va desde el 80% hasta el 157% en nuestro estudio; por consiguiente su evaluación como variable contínua puede ser engañosa o confusa, ya que uno espera que solo los pacientes con niveles reducidos de AT-III pueden estar en riesgo para la RH. De hecho si uno compara los valores medios de AT-III en enfermos con y sin RH de nuestra población en estudio, estos no difieren en forma significativa. Sin embargo un punto de corte fijado en el 60% ha demostrado una buena significación en el análisis multivariado. Por otra parte, limitando el análisis dentro de un rango de niveles de AT-III hasta un 100%, Dietrich y colaboradores [6] encuentran una buena correlación entre el consumo de heparina durante la cirugía. En nuestro estudio los datos son similares, ya que si limitamos el análisis a un rango similar (hasta el 100% de AT-III), la diferencia entre los pacientes que tiene Resistencia a la Heparina y los que no la tienen es significativa 80,9 ± 12,5 vs. 86,6 ± 10,1, p = 0,011. Por consiguiente los niveles de AT-III, sin lugar a dudas, parecen tener un papel muy significativo en la determinación de la Resistencia a la Heparina.

La importancia que tiene la administración previa de heparina para determinar la resistencia a esta droga anticoagulante, ha sido puesta en evidencia por varios investigadores.[1,6,7] La mayor parte de estos autores atribuyen este efecto al consumo crónico de AT-III, [6-8] aunque otros mecanismos han sido implicados. En nuestro estudio, el pretratamiento con heparina es un predictor independiente de Resistencia a la Heparina, sin tener en cuenta el nivel de AT-III basal. Los mecanismos alternativos que están implicados en la RH luego de administrar heparina son un incremento de la actividad del factor VIII [16] y una trombocitopenia inducida por la heparina.[10]

Nosotros no tenemos datos que nos permitan hacer algún comentario de la primer hipótesis; en lo concerniente a las complejas interacciones entre la heparina y las plaquetas se pueden hacer varias consideraciones. En nuestro estudio no hemos podido detectar una disminución significativa de la cantidad de plaquetas en los pacientes pretratados con heparina, y este dato está de acuerdo con la información que arrojan otros estudios previos.[1,6-8] El fundamento de la trombocitopenia inducida por heparina y la resistencia a la heparina es que las plaquetas estimuladas en forma crónica liberan el factor [4] plaquetario (PF4), que tiene una unión muy fuerte con la heparina y neutraliza su actividad anticoagulante. Contradiciendo esta teoría, nosotros encontramos en nuestro estudio, una fuerte correlación entre niveles altos de plaquetas circulantes y riesgo de tener una Resistencia a la Heparina. Esta información es novedosa y confirmada por Staples y colaboradores [7] quienes afirman en la discusión de sus resultados, que las plaquetas eran mas abundantes en aquellos pacientes con Resistencia a la Heparina que en los controles; desafortunadamente no menciona los valores ni su significación estadística.

La trombocitosis es un factor de riesgo independiente para la RH, sin importar el pretratamiento con heparina, y así se desprende de los datos de nuestro estudio.

La liberación de PF4 (factor 4 plaquetario) durante la CEC esta relacionada con la cantidad de plaquetas activadas: y desde que la CEC es un poderoso activador plaquetario, es posible suponer que cuanto mas alto sea el valor de las plaquetas circulantes mayor setrá la cantidad de PF4 liberado.

Por otro lado, las plaquetas activadas o no, se unen a la heparina,[17] y esta unión esta limitada por la aprotinina, [18] Es consecuencia hay un secuestro directo de la heparina por las plaquetas circulantes que puede ser atribuído al mayor riesgo de RH que tienen los pacientes con niveles altos de plaquetas circulantes.

El último predictor de nuestro análisis es la edad. Hemos podido demostrar que cuanto mas alta es la edad mayor es el riesgo de Resistencia a la Heparina. En la literatura no hay datos acerca de este hecho, ya que todos los estudios de RH no han podido demostrar esta variable de grupo. Por otro lado se conoce que los pacientes ancianos tienen un perfil trombogénico. Conlan y colaboradores [19] han demostrado que el factor VIII y el factor de von Willebrand incrementan su actividad en función de la edad. Ya que una actividad mas pronunciada del factor VIII es uno de los mecanismos de la RH,[11,16] este puede ser el fundamento para considerar la edad como un factor de riesgo para la RH. La actividad de los factores VII y von Willebrand son mas pronunciados en los pacientes diabéticos; pero a pesar de ello, en nuestra serie, la diabetes no estaba asociada con un aumento de la RH.

La necesidad de un modelo predictivo preoperatorio de RH esta justificado por la alta incidencia de este fenómeno durante la cirugía cardíaca, y por los potencialmente catastróficos consecuencias de una severa o no reconocida Resistencia a la Heparina. Fundamentalmente teniendo en cuenta que hoy en día existen varios enfoques terapéuticos para tratar la RH una vez que es reconocida o sospechada: entre estos enfoques debemos considerar:

1. Una reducida necesidad de heparinización sistémica por medio de circuitos recubiertos con heparina;
2. Suplementación de AT-III o plasma fresco conservado durante el bypass cardiopulmonar;
3. Utilización de aprotinina;
4. Inhibidores directos de la trombina que no utilizen el mecanismo de la AT-III, por ejemplo el mesilato de gabexato.

REFERÊNCIAS