FATOR VII RECOMBINANTE ATIVADO NAS HEMORRAGIAS SEVERAS APÓS CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA.

A hemostasia natural é o resultado da atuação sinérgica de mecanismos vasculares, plaquetários e das proteinas plasmáticas, com a finalidade de interromper as perdas sanguíneas através dos vasos seccionados. A circulação extracorpórea (CEC) é uma tecnologia que, mediante uma multiplicidade de mecanismos, compromete a eficácia daquela atuação sinérgica e, muitas vezes, propicia a persistência dos fenômenos hemorrágicos, produzindo perdas sanguíneas de intensidade variável. Alguns pacientes submetidos à CEC apresentam sangramentos intensos que resistem à todos os tratamentos destinados à sua interrupção, inclusive as reoperações. As hemorragias que ocorrem no período pós-operatório imediato da cirurgia realizada com o suporte da circulação extracorpórea, excluídas as causas cirúrgicas, tem sua origem nas alterações da hemostasia induzidas pela CEC. Estas por sua vez, são de natureza variada e, frequentemente, envolvem múltiplos fatores.

O sangramento pós-operatório é uma complicação comum após procedimentos cirúrgicos cardiotorácicos que requerem o emprego da CEC. Complicações hemorrágicas sérias que requerem a administração de derivados do sangue, drogas hemostáticas ou mesmo a re-exploração cirúrgica estão associadas à considerável morbidade, mortalidade e consumo de recursos. O sangramento em excesso de 2 litros aumenta a morbidade e a mortalidade dos pacientes, além de requerer, frequentemente a reposição de grandes volumes de glóbulos ou de plasma sangíneo. Em certos casos, todos os cuidados com a hemostasia, inclusive a administração preventiva de agentes antifibrinolíticos e protetores plaquetários, são insuficientes para a prevenção de hemorragias que podem assumir grandes proporções. Alguns poucos pacientes são reoperados uma ou mais vezes, para a remoção de coágulos sanguíneos ou para a identificação de focos hemorrágicos, sejam nas linhas de sutura ou nas eventuais ligaduras vasculares, sem sucesso. A observação comum é de que o sangramento é difuso e quanto mais os tecidos são mobilizados, em busca de focos hemorrágicos, mais intenso se torna o sangramento.

Os riscos elevados, o alto custo e a relativa escassez de doadores, fazem com que as transfusões de sangue ou de seus derivados sejam cada vez mais criteriosamente avaliadas em cada instituição. Numerosas unidades cirúrgicas conseguiram substancial redução no uso de sangue e seus produtos, graças ao refinamento das suas técnicas anestésicas, cirúrgicas e de preservação do sangue. Apesar disso, ainda há grandes variações no uso de sangue, em grupos similares de pacientes tratados em diferentes instituições.

Em anos recentes introduziu-se a administração do fator VII recombinante ativado (rFVIIa), para o tratamento dos pacientes que, após a circulação extracorpórea, apresentam hemorragias de grande vulto, resistentes ao manuseio convencional que inclui a administração de sangue e plasma frescos, concentrados de plaquetas, crioprecipitado e fibrinogênio. O rFVIIa é usado com sucesso no tratamento de pacientes com hemofilia que possuem inibidores dos fatores VIII ou IX, nos quais a indicação é a prevenção de hemorragias espontâneas ou perioperatórias nestes pacientes. A terapia dos pacientes de cirurgia cardíaca com sangramento excessivo pela administração do Fator VII recombinante oferece resultados promissores, embora ainda esteja em seu estágio inicial. O Fator VII recombinante ativado (rFVIIa) é fornecido em frascos com 60 KUI, 120 KUI e 240 KUI além dos diluentes. O fator VII é o fator acelerador da protrombina, também conhecido como pró-convertina que, estimulado pelo cálcio, ativa o fator X, na via extrínseca da coagulação.

MATERIAL E MÉTODOS

Com o objetivo de investigar o resultado da administração do rFVIIa em pacientes que apresentam hemorragia excessiva após a circulação extracorpórea, fizemos uma revisão de 30 trabalhos recentemente publicados e que incluiam a avaliação de pacientes submetidos a esse tratamento. Excluimos os trabalhos de avaliação de métodos de tratamento sem apresentação de casuística e, do mesmo modo, excluimos os trabalhos referentes à apresentações de casos isolados. Analisamos 10 trabalhos que, no seu conjunto avaliaram o emprego do rFVIIa em um total de 156 pacientes de todas as idades [1-10]. Dos 156 pacientes que apresentaram hemorragia excessiva resistente ao manuseio convencional após a CEC, a administração do rFVIIa foi eficaz em 153 (98%). A resposta ao tratamento foi avaliada pelo desaparecimento da síndrome hemorrágica, pela redução do volume de sangue drenado e pela redução da necessidade de transfusões de sangue ou derivados para manter a estabilidade hemodinâmica. Dentre os trabalhos analisados, o menor grupo tinha 5 pacientes [6] e o maior grupo era constituído de 51 pacientes [2].

RESULTADOS

Tendo em vista a grande variabilidade de critérios, desde o conceito de sangramento excessivo até a resistência aos tratamentos convencionais, bem como a natureza desses tratamentos convencionais, optamos por avaliar os principais resultados obtidos com o emprego do rFVIIa em grupos, conforme estudados pelos autores, sem tentar avaliar um único grupo heterogêneo contendo os 156 pacientes relatados.

Emprego do rFVII em crianças

A necessidade de reposição de sangue ou seus derivados nas hemorragias pós-operatórias pode ser substancial em crianças submetidas à cirurgia cardíaca. A re-exploração cirúrgica para revisão da hemostasia é mais frequente que em pacientes adultos e a instabilidade hemodinâmica, frequentemente, é mais dificilmente alcançada, nas crianças que apresentam sangramento excessivo. Razon e colaboradores [6] relataram os resultados do emprego do rFVIIa em 5 crianças que apresentaram sangramento incontrolável após a cirurgia cardíaca. Em todos os casos o tratamento convencional foi ineficaz para interromper as perdas sanguíneas. Houve considerável redução do sangramento em todos os casos, após a administração do rFVIIa, praticamente eliminando a necessidade da administração adicional de sangue ou plasma. Nenhum efeito colateral foi observado nas 5 crianças tratadas.

Tobias e colaboradores [7] apresentaram os dados de um grupo de 9 crianças que apresentaram drenagem torácica superior a 4 ml/kg/hora nas 3 primeiras horas após a perfusão. A idade média das crianças foi de 9 +/- 4 anos. A drenagem torácica nas 3 horas que antecederam a administração do rFVIIa foi de 5,8 +/- 2,8 ml/kg/hora e reduziu-se para 2,0 +/- 1,3 ml/kg/hora. Em pacientes que não necessitaram tratamento com o rFVIIa e serviram de grupo controle, a drenagem torácica nas 3 primeiras horas após a perfusão foi de 1,6 +/- 0,9 ml/kg/hora. Os autores também não encontraram efeitos adversos pelo uso do rFVIIa.

Pychynska-Pokorska e colaboradores [8] publicaram os dados de 8 pacientes pediátricos consecutivos com sangramento excessivo que preencheram os critérios para reoperação e não responderam à transfusão de plaquetas e plasma fresco. O rFVIIa foi administrado na dose de 30 mcg/kg em bolus. Uma dose mais elevada, de 60 mcg/kg foi administrada quando a criança tinha coagulopatia pré-operatória, falência múltipla de órgãos ou indicação para cirurgia de urgência. A mesma dose foi repetida 15 minutos após a primeira dose, se não houvesse redução do sangramento. Se o sangramento houvesse reduzido porém a drenagem se mantivesse superior a 10 ml/hora para crianças com peso inferior a 5 kg ou se excedesse 2 ml/kg/hora para crianças com peso superior a 5 kg, a mesma dose era repetida após 2 horas da primeira administração. Um máximo de 4 doses era necessário antes de considerar que o tratamento com o rFVIIa foi ineficaz e o paciente deveria ser re-explorado. Os sete pacientes responderam satisfatoriamente ao tratamento com o fator VII. Um único paciente que recebeu apenas 1 dose de rFVIIa foi submetido à re-exploração cirúrgica porque não havia uma segunda dose do produto disponível no momento em que foi necessária.

Os resultados acima demonstram claramente a excelente eficácia do tratamento com o fator VII recombinante ativado em crianças submetidas à circulação extracorpórea e que apresentam sangramento excessivo, de natureza não cirúrgica, nas primeiras horas de pós-operatório ou imediatamente após a saída de perfusão e neutralização da heparina. Ressalte-se que, antes da administração do rFVIIa as crianças foram submetidas ao tratamento convencional, com reposição de sangue, plasma e plaquetas e, apenas as que não responderam a esse tratamento, receberam a administração do fator VII ativado.

Emprego do rFVIIa em adultos

Halkos, Levy e colaboradores [5] usaram o rFVIIa em 9 pacientes adultos que apresentaram sangramento excessivo. Dois desses pacientes foram submetidos à duas re-explorações cirúrgicas. A média de transfusões desses pacientes foi de 9 unidades de sangue, 7 unidades de plasma, 22 unidades de plaquetas e 19 unidades de crioprecipitado. O rFVIIa foi administrado por via venosa em "bolus" de 68 a 120 mcg/kg, divididas em duas doses. A primeira dose foi administrada durante um período de 15 minutos, enquanto a segunda dose foi administrada 1 hora após a primeira. O tempo médio entre a operação e a administração do produto foi de 10,9 +/- 7,2 horas. No momento da administração do rFVIIa a drenagem pelo mediastino era de 640 ml/hora. Em todos os pacientes a drenagem mediastínica reduziu-se dramaticamente para menos de 100 ml/hora em menos de 5 horas. Nenhum dos pacientes necessitou nova re-exploração cirúrgica e não houve óbitos nem complicações neurológicas ou cardiovasculares.

Raivio e colaboradores [1] publicaram os resultados do tratamento de 16 pacientes em que houve sangramento excessivo imediatamente após a correção de lesões cardíacas com o emprego da circulação extracorpórea, no período de Maio de 2002 a Outubro de 2004. A idade média dos pacientes foi de 58 anos (27-77 anos). Esses casos ocorreram dentro de um total de 2.800 pacientes operados no mesmo período. Todos os pacientes foram inicialmente tratados com a terapia convencional que incluiu a administração de plasma fresco congelado, concentrados de plaquetas, concentrados de protrombina, fator VIII e fator XIII, além de fibrinogênio. O rFVIIa foi reservado para as hemorragias massivas, sem identificação de uma origem passível de correção cirúrgica. A dose média de rFVIIa administrada foi de 65 mcg/kg (24-192 mcg/kg). Um efeito hemostático indiscutível foi observado em 13 pacientes (82%). Os três pacientes que não responderam ao tratamento faleceram com falência múltipla de órgãos. É importante ressaltar que 4 dos pacientes que responderam ao tratamento com o rFVIIa, apresentaram complicações tromboembólicas pós-operatórias importantes.

Karkouti e colegas [2] estudaram 51 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea e que foram tratados com o rFVIIa para o controle de hemorragias massivas refratárias ao tratamento standard. As perdas sanguíneas foram significativamente reduzidas após doses de 2,4 a 4,8 mg de rFVIIa. Nos pacientes que receberam a droga após o fechamento do esterno (n=32) houve uma redução significativa das perdas sanguíneas entre a hora que antecedeu e a hora que sucedeu a administração do rFVIIa. Exceto por uma recuperação pós-operatória mais lenta e uma incidência de insuficiência renal mais elevada, a incidência de efeitos indesejáveis foi semelhante entre os pacientes que receberam o rFVIIa e os pacientes de um grupo usado como controle. Os autores recomendam a realização de maiores estudos para avaliar a ocorrência de acidentes vasculares cerebrais trombóticos e outros eventos tromboembólicos, apesar de não terem relatado essas complicações nos seus pacientes.

Nos 7 casos relatados por Vanek e colaboradores [3], o sangramento médio nas 4 horas que antecederam a administração do rFVIIa foi de 630 ml (465-765 ml). Após o uso da droga o sangramento médio dos pacientes caiu dramaticamente para 120 ml 9105-165), nas 4 horas subsequentes.

Stratmann e colaboradores [11] relataram o impressionante caso de um paciente com 60 anos de idade submetido à substituição de prótese aórtica e correção de aneurisma aórtico residual após operação de Bentall realizada há 19 anos. A operação foi realizada com hipotermia profunda. Houve sangramento proveniente de laceração aórtica no início da operação e diversos eventos hemorrágicos prolongaram a operação, que teve a duração total de 6 horas. O paciente recebeu aprotinina em doses plenas e, ao final da perfusão, apresentou sangramento de 270 ml/min. As medidas para a reposição da volemia e interrupção da hemorragia foram inúteis. Após a administração de 25 unidades de concentrado de hemácias, 22 unidades de plasma fresco congelado, 10 unidades com 6 bolsas de plaquetas e 8 unidades com 10 bolsas de crioprecipitado além da reposição de 11 litros de sangue recuperados do mediastino, o sangramento alcançou o fluxo de 16 litros/hora. Decidiu-se administrar uma dose de 90 mcg/kg de rFVIIa em bolus EV. Cerca de três minutos após a injeção da droga o sangramento reduziu consideravelmente e o paciente não precisou receber mais derivados sanguíneos, exceto por 6 unidades de plaquetas. Os testes de coagulação apresentaram melhora sensível, 30 minutos após a dose de rFVIIa e uma segunda dose empírica do produto foi administrada após 2 horas. A hemostasia obtida persistiu e o paciente recuperou-se lentamente, sendo extubado no terceiro dia de pós-operatório. Este paciente teve alta hospitalar no nono dia após a operação.

DISCUSSÃO

As hemorragias difusas e as coagulopatias que acompanham os procedimentos de circulação extracorpórea podem ser de difícil manuseio e representam uma fonte de complicações severas. Esse é um tema que tem concentrado a atenção de cirurgiões, perfusionistas e anestesistas e que, em certas estatísticas pode alcançar incidências alarmantes [3]. A re-exploração cirúrgica precoce para identificação de sangramento cirúrgico e para prevenir o tamponamento cardíaco revela pontos hemorrágicos em menos da metade dos casos. Nos demais, a origem do sangramento é uma discrasia sanguínea difusa e complexa, multifatorial, capaz de agravar-se à medida que há reposição das perdas sanguíneas com sangue e derivados estocados e de difícil reversão.

O fator VII recombinante ativado emergiu como uma medicação capaz de interromper distúrbios hemorrágicos severos, resistentes aos métodos de tratamento convencionais [1,2] e a experiência inicial com essa nova modalidade de tratamento confirma a sua eficácia.

O rFVIIa constitui uma das diversas opções de tratamento das hemorragias ou dos episódios hemorrágicos apresentados pelos pacientes portadores de hemofilia que, ao longo do tempo, desenvolveram anticorpos ou inibidores do fator antihemofílico ou fator IX. Recomenda-se que os indivíduos que recebem a administração do rFVIIa sejam observados e, se necessário, recebam doses repetidas da droga, para a obtenção do efeito desejado.

Admite-se que o mecanismo de ação do rFVIIa seja a formação de trombina, necessária para a formação do coágulo. A administração de doses elevadas do rFVIIa resulta na sua ligação à maioria das moléculas do fator tissular. O início da via extrínseca da coagulação leva à ativação de quantidades máximas do fator X, com a subsequente geração da trombina. Ao mesmo tempo, o fator IX da via intrínseca da cascata da coagulação é ativada e, em consequência, a atividade pró-coagulante é grandemente reforçada.

A dose ótima para os pacientes de cirurgia cardíaca submetidos à CEC ainda não foi determinada; entretanto, o tratamento pode ser iniciado com a mesma dose de 90 mcg/kg, recomendada para os pacientes hemofílicos, que pode ser tomada simplesmente como uma dose de referência. Dose mais baixas, contudo, tem sido empregadas com sucesso, inclusive em pacientes pediátricos. A experiência permite repetir a dose 3 ou 4 vêzes, se necessário, a intervalos regulares, sem que reações adversas sejam detectadas.

CONCLUSÕES

É indiscutível que a administração do fator VII recombinante ativado desempenha um papel primordial no tratamento das hemorragias massivas que ocasionalmente se observam em seguida a determinados procedimentos de cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea, que ocorrem em consequência ao desenvolvimento de uma coagulopatia complexa e multifatorial, de difícil reversão. O tratamento convencional, pela reposição dos glóbulos perdidos, do plasma, plaquetas e crioprecipitado, frequentemente permite a recuperação de muitos desses pacientes. Um pequeno grupo, contudo, resiste a todos os tipos de tratamento. Esses pacientes, em sua grande maioria são beneficiados pelo emprego do rFVIIa.

As hemorragias massivas que complicam os procedimentos de circulação extracorpórea representam um enorme desafio à equipe cirúrgica e, quando incontroláveis, quase sistematicamente determinam o óbito dos pacientes. A mortalidade dentre os pacientes que apresentam sangramento excessivo é algumas vezes superior à mortalidade dos demais pacientes submetidos aos mesmos procedimentos cirúrgicos.

A preocupação com um eventual efeito "rebound", capaz de determinar o aparecimento de fenômenos trombo-embólicos perde importância, diante dos riscos da hemorragia incontrolável.

Parece razoável admitir-se que, com maior experiência no emprego do rFVIIa em pacientes de cirurgia cardíaca, a sua administração aos pacientes com sangramento acima dos níveis habituais ou aos pacientes com maiores riscos de desenvolver complicações hemorrágicas pode tornar-se rotineira. Vale ressaltar, contudo, que os custos elevados do produto recomendam grande cautela nas suas indicações e uso.

REFERÊNCIAS