RELATO DE CASO: MANUSEIO DA ANTICOAGULAÇÃO EM UMA PACIENTE COM DEFICIÊNCIA ADQUIRIDA DE ANTITROMBINA III. Eileen L. Heller, CCP; Leena Paul, MD. St. Joseph Medical Center, Department of Cardiac and Thoracic Surgery, Reading, Pennsylvania. Apresentado no Nono Simpósio em Cirurgia Cardíaca, Além de 2000. 1-5 Novembro, 2000. Palm Beach, Aruba e no Congresso da Região XI da AmSECT. 28-29 Setembro, 2001, Portland, Oregon, USA. Originalmente publicado em The J Extra-Corp Technol 33; 245-248, 2001. Reproduzido com permissão do Editor (AmSECT). Tradução do original: Maria Helena L. Souza e Decio O. Elias

ABSTRACT

We report a case of heparin resistance and its management during cardiopulmonary bypass (CPB). A 63-year-old, 96 kg female with a posterior myocardial infarction (MI) with previous deep venous thrombosis was treated with intravenous (IV) heparin infusion for 7 days before myocardial revscularization surgery. The patient required 1200 IU/kg of beef lung heparin to extend the activated clotting time (ACT) in order to initiate CPB. A total of 1562 IU/kg of heparin was administered throughout the procedure. This acquired heparin resistance was attributed to an antithrombin (AT III) deficiency, and was treated with fresh frozen plasma (FFP) to restore adequate anticoagulation. The atient's heparinized ACT's ranged between 368 seconds and 387 seconds before FFP administration as opposed to 626 seconds to 1329 seconds after treatment with FFP and additional heparin once on CPB. The patient experienced an uneventful postoperative course. Future treatment with AT III concentrate rather than FFP may reduce heparin requirements that will, in turn, reduce protamine reversal dose, postoperative bleeding attributable to heparin rebound, and its associated complications.

Keywords: heparin resistance, cardiopulmonary bypass, antithrombin III deficiency.

Rev Latinoamer Tecnol Extracorp 9,3,2002

RESUMO

Nós relatamos um caso de resistência à heparina e o seu manuseio durante a circulação extracorpórea (CEC). Uma mulher de 63 anos de idade e 96 kg de peso com um infarto do miocárdio da parede posterior com trombose venosa profunda prévia foi tratada com infusão de heparina intravenosa por 7 dias antes da cirurgia de revascularização do miocárdio. A paciente necessitou de 1200 UI/kg de heparina de pulmão bovino para elevar o tempo de coagulação ativado (TCA) antes de iniciar a CEC. Um total de 1562 UI/kg de peso foi administrado durante o procedimento. Esta resistência adquirida à heparina foi atribuida à deficiência de antitrombina III (AT III) e foi tratada com plasma fresco congelado para restaurar a anticoagulação adequada. O TCA da paciente heparinizada variou entre 368 e 387 segundos antes da administração do plasma fresco congelado, em oposição aos valores entre 626 e 1329 segundos, após o tratamento com o plasma fresco e heparina adicional, após o início da perfusão. A paciente teve um curso pós-operatório sem intercurrências. Futuros tratamentos com concentrados de AT III ao invés de plasma fresco podem reduzir as necessidades de heparina que, por sua vez, deverão reduzir as doses de protamina para a sua reversão, o sangramento atribuído ao rebote da heparina e complicações associadas.

INTRODUÇÃO

A antitrombina III (AT III) é um inibidor da protease sérica in vivo, que inibe a trombina [1] e, desse modo inibe a conversão do fibrinogênio em fibrina. Em presença da heparina sódica, a interação entre a AT III e a trombina é acelerada 10.000 vêzes, o que responde pelo efeito anticoagulante da heparina [2]. A heparina sódica é usada no pré-operatório no manuseio de pacientes com angina instável, bem como no tratamento da trombose venosa profunda. Os pacientes em terapia com a heparina podem desenvolver uma redução dos níveis circulantes da AT III induzida pela heparina e representam um desafio significativo ao manuseio anticoagulante durante a circulação extracorpórea (CEC). Este mecanismo de redução da AT III, induzida pela heparina é de natureza adquirida. A deficiência congênita de AT III, um trato autossômico dominante, ocorre em menos de 0,05% da população. Em ambas as formas, adquirida e congênita, os níveis de AT III funcionante no plasma estão reduzidos a 30-60% do normal [3].

A resistência à heparina é definida como a falência de 500 UI de heparina por kg de peso em prolongar o tempo de coagulação ativado (TCA) até >- 480 segundos [4]. Há numerosos fatores que podem contribuir para o aparecimento clínico da resistência à heparina, como se observa na Tabela 1 [5-8]. Sabagh et al. descreveram a administração de plasma fresco congelado como tratamento para a resistência à heparina, durante a CEC [9]. Nós relatamos um caso de deficiência adquirida de AT III baseado na resistência à heparina observada clinicamente e seu tratamento durante a CEC.

RELATO DO CASO

Uma mulher de 63 anos de idade com 96 kg de peso, portadora de infarto do miocárdio posterior recente foi programada para cirurgia de revascularização do miocárdio. Sua história pregressa incluia hipertensão, obesidade, uso de fumo e trombose venosa recurrente, que foi previamente tratada com heparina. O cateterismo cardíaco mostrou uma estenose (80%) do tronco da artéria coronária esquerda, doença severa dos 3 troncos principais e fibrilação atrial crônica. A sua fração de ejeção foi calculada em 50% e havia regurgitação mitral leve. A paciente recebeu infusão de heparina por um total de 7 dias, no pré-operatório. Na manhã da cirurgia o tempo de protrombina (PT) estava em 12,5 segundos, o aPTT estava em 80 segundos (controle 24 segundos), o fibrinogênio era de 934 mg/dL (controle 200-400 mg/dL) e a contagem de plaquetas era de 268.000/mm3. Esse aumento do fibrinogênio juntamente com o aPTT e tendência trombótica prévia levantaram a suspeita de um estado de hipercoagulação [10]. A paciente foi submetida à anestesia geral sem intercurrências.

O TCA com celite basal foi de 158 segundos. Os TCAs foram medidos com um aparelho Hemochron 01 ACT (International Technodyne, Edison, NJ) que requer 2 mL de sangue total colocado em um tubo de vidro pré-aquecido que contém o ativador "celite - diatomaceous earth" e um magneto. Quando o magneto é deslocado pela formação de coágulos, a medida do tempo do teste termina [11]. Uma limitação desse instrumento é a relação não linear da concentração de heparina com os valores de TCA superiores a 600 segundos [12].

Tabela 1. Situações que causam aumento da resistência à heparina [5-8]

Endocardite Infecciosa Contrapulsação com Balão Intra-aórtico Anticoncepcionais orais Choque Coagulação intravascular leve Uso de estreptoquinase Presença de coágulos na circulação Deficiência congênita de antitrombina III Gravidez Síndrome da Angústia Respiratória do Recém Nato Aumento dos níveis de plaquetas Aumento dos níveis do fator VIII Redução secundária dos níveis de AT III Coagulação contínua e utilização de heparina

Uma dose inicial endovenosa de 400 UI/kg (protocolo da instituição) foi administrada, juntamente com uma dose adicional de 12.000 UI, em virtude do conhecido estado de hipercoagulabilidade, às 7:52 hs. Às 08.00 hs, o TCA era de 368 segundos; nesse momento um bolus adicional de 30.000 UI de heparina foi administrado e foram solicitadas duas unidades de plasma fresco congelado, em virtude da falta de resposta do TCA à heparina adicionalmente administrada. Após aproximadamente 6 minutos, um novo TCA mostrou o valor de 387 segundos, ainda abaixo de um mínimo aceitável de 480 segundos. O diagnóstico de resistência à heparina, devido à deficiência de AT III, foi suspeitado, baseado na terapia com heparina administrada no pré-operatório e na sua história de tendência trombótica. Uma outra dose de 30.000 UI de heparina foi administrada às 08.16 hs. Esta dose adicional foi dada empiricamente, numa tentativa de elevar o TCA. Às 08.28 hs o TCA foi de 404 segundos, após a administração de aproximadamente 1200 UI/kg (110.000 UI de heparina). Trinta minutos após o TCA inicial pós-heparina, às 08.00 hs, e com 20 minutos para descongelar o plasma fresco, decidiu-se iniciar a perfusão ao mesmo tempo em que se administrava o plasma fresco com a administração adicional de heparina (20.000 UI). As 08.30 hs a perfusão foi iniciada com uma unidade de plasma fresco administrada pelo anestesista e outra unidade administrada diretamente no circuito da perfusão, enquando duas outras unidades foram solicitadas. A paciente foi resfriada imediatamente até os 29C, para ajudar no prolongamento do TCA com hipotermia leve e hemodiluição. O TCA obtido 3 minutos após foi de 626 segundos e o procedimento foi iniciado. O segundo TCA em perfusão, coletado às 08.40 hs foi de 470 segundos. Mais duas unidades de plasma fresco e 20.000 UI adicionais de heparina foram administrados. O TCA durante a perfusão elevou-se para 1329 segundos, às 09.17 hs. Às 09.32 hs o TCA baixou novamente para 647 segundos, requerendo a administração de uma quinta unidade de plasma fresco e mais 10.000 UI de heparina. O TCA foi mantido entre 739 e 647 segundos pelo restante do procedimento. Foram construidas 4 pontes aorto-coronárias sem incidentes e a paciente saiu de perfusão sem dificuldades às 10.16 hs. A diurese durante a perfusão foi de 360 ml, 3,87 ml/kg/hora. A heparina foi neutralizada com um total de 2950 mg de protamina, usando-se a relação de 1:1.5, com heparina adicional solicitada pelo cirurgião. O TCA pós-protamina foi de 222 segundos. O TCA caiu para os limites normais, 132 segundos, 4 horas após a cirurgia, com drenagem torácica mínima e sem sangramento visível. A evolução pós-operatória da paciente foi sem complicações e ela teve alta hospitalar 6 dias após a cirurgia.

DISCUSSÃO

A anticoagulação sistêmica é um pré-requisito para a instituição da circulação extracorpórea e é obtida pela administração de doses fixas de heparina, baseadas no peso ou na superfície corpórea dos pacientes. Hill et al [13] descreveram o TCA como um meio de determinar as doses de heparina e de protamina durante a CEC. Embora o TCA possa não refletir o nível de heparina circulante, como está evidenciado nesse caso, ele é o teste mais comumente usado para monitorizar o efeito da heparina na anticoagulação [14,15]. Bull et al. [16] empiricamente chegaram à um nível de TCA de 480 segundos como um valor mínimo seguro de anticoagulação durante a CEC.

Tabela 2. Anticoagulação e sequência de transfusões de sangue.

Hora	Dose Heparina (UI)	Heparina total (UI)	Heparina total UI/kg	Outros	TCA (s)
7.10 hs				PT pré-op = 12,5 s aPTT = 80 s	158
7.52 hs	40.000 UI	50.000 UI	400 UI/Kg	Fibrinogênio = 934 mg/dL	368
8.00 hs	30.000 UI	80.000 UI	833 UI/Kg	Cont Plaquetas = 268.000/mm3	387
8.16 hs	30.000 UI	110.000 UI	1145 UI/Kg		404
8.30 hs	20.000 UI	130.000 UI	1354 UI/Kg	2 unid plasma fresco na CEC	626
8.40 hs					470
8.51 hs	10.000 UI	140.000 UI	1458 UI/Kg	1 unid plasma fresco	587
9.00 hs				1 unid plasma freso	686
9.17 hs	10.000 UI	150.000 UI	1562 UI/Kg	1 unid plasma fresco	1329

Em presença de resistência à heparina pode ocorrer anticoagulação inadequada, dando lugar à complicações que variam desde pequenos distúrbios na cascata da coagulação, sem significado clínico, até coagulopatias severas. Há um número de causas de resistência à heparina, todas com um efeito nos níveis séricos de AT III. Terapia com heparina no pré-operatório que resulta em níveis reduzidos de AT III circulante foi a causa mais provável de resistência à heparina em nosso paciente. Pacientes que recebem heparinoterapia intravenosa no pré-operatório mostram reduzida resposta anticoagulante à heparina [17,18]. Staples et al. [19] recomendam modificar as doses "standard" de heparina com monitorização mais acurada pelo TCA nos pacientes com resistência à heparina. Dietrich et al. [20] recomendam uma dose inicial maior (500 UI/kg) de heparina para ser administrada antes de iniciar a CEC nos pacientes anteriormente tratados com heparina. Ambas as modificações do nosso protocolo em uso foram usadas nesse caso em particular.

Em retrospecto, esse caso exemplifica um problema cada vez mais frequente e bem documentado. O tratamento da deficiência adquirida de AT III é essencial e a certeza da monitorização de uma anticoagulação apropriada também é essencial para permitir a identificação da resistência à heparina, com as suas deficiências associadas, antes da CEC, para permitir o manuseio mais eficaz dos pacientes. Este caso demonstra as ações indesejáveis e que não permitem o controle da anticoagulação, antes da CEC. Considerando a necessidade de tempo, teria sido melhor esperar pelo plasma fresco congelado e confirmar o prolongamento do tempo de coagulação ativado e apenas então, iniciar a perfusão. A eficácia e a disponibilidade de testes de coagulação mais definitivos juntamente com novos e aperfeiçoados protocolos para o melhor manuseio dos pacientes com deficiência de AT III, precisam ser explorados. As variáveis que afetam o TCA (temperatura, AT III, volume de eritrócitos, contagem de plaquetas, função plaquetária, a resposta individual à heparina, etc [21]) são muito numerosos para a tecnologia atualmente em uso nos aparelhos de monitorização. Searles et al. compararam os monitores de anticoagulação existentes e as suas limitações, inclusive dos monitores automatizados e a variabilidade nas técnicas dos testes [22].

O tratamento disponível para um paciente com a hipótese diagnóstica de deficiência de AT III inclui a administração de sangue total, plasma fresco congelado ou preparações de AT III. A transfusão de sangue e de seus derivados tem os riscos da transmissão de infecções por vírus. O tempo é um fator importante quando se utiliza o plasma fresco congelado, enquanto aguardamos o descongelamento do produto. Infelizmente, como ocorreu neste caso, as preparações de AT III não estavam disponíveis em nossa instituição; desse modo, o plasma fresco congelado e doses adicionais de heparina foram o tratamento prescrito. O tratamento com grandes doses de heparina pode levar ao fenômeno chamado de rebote de heparina, em que a heparina sequestrada no espaço extravascular é mobilizada e reingressa na circulação sistêmica no pós-operatório, com um possível efeito anticoagulante. Gravlee et al. [23] demonstraram a correlação de grandes necessidades de heparina durante a CEC com uma maior incidência de sangramento pós-operatório e maior necessidade de protamina. Felizmente, nem sangramento excessivo nem "rebound" de heparina foram observados em nossa paciente, como ficou patente pela mínima drenagem pelos drenos do tórax.

Talvez o tratamento mais apropriado da resistência à heparina causada por uma deficiência de AT III seja a administração de concentrado de AT III. Embora os riscos da administração de sangue humano e de seus componentes ainda estejam presentes no concentrado de AT III, o processo de preparação reduz as chances de contaminação. As preparações de AT III são tratadas pelo calor úmido por 10 horas a 60⁰C, o que reduz o risco de infecção. A administração de AT III não requer tempo adicional a não ser o tempo de reconstituir o produto, que é negligível, em comparação ao tempo necessário para descongelar o plasma fresco. Brown et al. [25] descreveram a redução nas necessidades de heparina e um aumento significativo dos níveis de TCA com o uso de concentrado de AT III.

Em conclusão, nós apresentamos uma paciente com resposta reduzida à heparina, em virtude da suspeita de deficiência adquirida de AT III secundária à administração pré-operatória de infusão venosa de heparina. A administração de plasma fresco congelado e a administração de heparina adicional, a hemodiluição e a hipotermia resultaram no prolongamento do TCA. As fórmulas empíricas para a dose de heparina podem precisar de alteração e a monitorização acurada dos níveis do TCA é essencial para a anticoagulação adequada, durante a CEC. A administração de concentrado de AT III pode constituir um método mais seguro e mais eficaz para tratar esse tipo de pacientes com resistência à heparina.

---

Perfusion Line ©1997 - 2002
Rev Latinoamer Tecnol Extracorp
e-mail: Webmaster@perfline.com

---